La douleur de rupture (BTP) est ressentie par de nombreux patients traités par opioïdes lors de la prise en charge de la douleur persistante chronique. Comme décrit dans l’article précédent, 4 types de BTP sont reconnus : échec en fin de dose (EOD) ; incident, prévisible (IP) ; incident, imprévisible (IUP) ; et idiopathique/spontané (IS). Cette revue décrira les interventions pharmacologiques disponibles pour la gestion des différents types de BTP.

Les opioïdes sont souvent prescrits pour la gestion de la douleur chronique d’origine cancéreuse et non cancéreuse. Les opioïdes à longue durée d’action, prescrits pour le contrôle de la composante persistante et de base de la douleur chronique, se caractérisent par un début d’action lent et un profil pharmacocinétique avec des pics et des creux minimaux qui se traduisent par des taux sanguins stables pendant la période de la dose1. Cette classe d’opioïdes comprend le fentanyl transdermique, la méthadone, la morphine à libération contrôlée (CR), à libération prolongée et à libération étendue (ER), l’oxycodone CR, le tramadol ER et l’oxymorphone ER.

Les opioïdes à action rapide, qui comprennent la codéine, l’hydrocodone, l’hydromorphone, la morphine, l’oxycodone, le tramadol et l’oxymorphone, sont généralement recommandés pour le traitement de la douleur aiguë, car leur début d’action est plus rapide que celui des opioïdes à action prolongée. Cette classe d’opioïdes a une utilité limitée pour le traitement du BTP car le début de l’efficacité peut être supérieur à 30 minutes, alors que le temps médian jusqu’à l’intensité maximale du BTP est d’environ 10 minutes.2 Par conséquent, pour traiter le BTP, des agents à action plus rapide sont nécessaires.

Des opioïdes à action rapide et à début immédiat sont disponibles pour le traitement du BTP. Le profil pharmacocinétique de ces médicaments, qui sont des formulations de fentanyl conçues pour une absorption orale rapide, reflète le plus fidèlement le schéma temporel des épisodes de BTP.

Avant de décider d’une stratégie de contrôle du BTP, il est important de se demander si le traitement opioïde utilisé pour contrôler la composante persistante de la douleur chronique est adéquat. En général, des épisodes fréquents de BTP sont probablement le signe d’une douleur persistante insuffisamment traitée. Lorsqu’un patient présente plus de 4 épisodes de BTP par jour, une réévaluation de la cause de la douleur et/ou de l’approche de la prise en charge de la douleur chronique est justifiée.3 Le traitement efficace du BTP nécessite une stratégie adaptée à chaque patient qui tient compte de la cause et du type d’épisodes de BTP. Bien que les opioïdes à action immédiate et à courte durée d’action constituent le traitement principal, des interventions non pharmacologiques supplémentaires sont souvent utiles. Il s’agit notamment de la physiothérapie, de la modification du comportement et d’approches psychologiques telles que la thérapie cognitivo-comportementale.4,5

Une autre considération qui s’est avérée affecter l’acceptation par le patient’d’un médicament particulier est la voie d’administration. Dans une étude portant sur 100 patients souffrant de douleurs chroniques liées au cancer, les participants ont été invités à remplir un questionnaire concernant l’acceptabilité de 9 voies d’administration (orale, rectale, nasale, sublinguale, transmucosale, inhalée et injection sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse) pour le contrôle de la BTP légère à modérée et sévère. La raison de l’inacceptabilité et l’expérience de chaque patient’avec chaque voie ont également été recueillies. Les résultats suggèrent que la voie orale est la plus acceptable, alors que le temps relativement long avant le début de l’efficacité des médicaments oraux était la principale raison de l’inacceptabilité. La voie rectale est la moins acceptable. Lorsque les injections sont comparées, la voie sous-cutanée est préférée à la voie intramusculaire ou intraveineuse. En général, l’acceptabilité est jugée plus faible lorsque le patient a moins d’expérience avec une voie particulière, ce qui est souvent le cas avec les nouvelles voies d’administration, comme la voie nasale, la voie transmuqueuse ou l’inhalation.6

Options de traitement du BTP

Lorsqu’un patient signale systématiquement la survenue d’épisodes de BTP principalement à la fin de la période de prise des opioïdes, il faut soupçonner une défaillance de l’EOD. Dans ce sous-type de BTP, les niveaux circulants de l’opioïde prescrit pour la composante de base de la douleur chronique ne sont plus suffisants pour une analgésie adéquate. L’algorithme suivant de gestion de la douleur peut apporter un soulagement sans nécessiter de médicaments supplémentaires spécifiques au BTP : (1) augmenter la dose de l’opioïde à longue durée d’action actuellement utilisé ; (2) si des effets secondaires inacceptables surviennent à cette dose plus élevée, utiliser une dose plus faible (fractionner la dose plus élevée) et l’administrer plus fréquemment ; (3) si le BTP EOD se produit vers la fin d’une période de dose spécifique (par exemple, la dose du matin), un dosage asymétrique peut être bénéfique&#8212 ; dans cet exemple, une dose plus élevée serait administrée le matin plutôt que le soir ; (4) faire passer le patient à un autre opioïde à action prolongée et surveiller l’incidence du BTP.3

IP Le BTP se caractérise par des épisodes associés à certaines activités telles que l’effort physique ou des circonstances stressantes. Les patients peuvent souvent prévoir l’apparition de ce sous-type de BTP et, si l’apparition de la douleur est suffisamment lente (~30 minutes), la prévention d’un épisode est possible par l’administration d’un opioïde à courte durée d’action avant une crise.3

Les patients présentant un BTP IUP ou un BTP IS ne peuvent pas prévoir l’apparition d’un épisode et ne peuvent donc pas être prétraités. Le traitement de ces sous-types de BTP peut être problématique et nécessite un agent ayant un début d’action très rapide&#8212 ; même les opioïdes à courte durée d’action ne conviennent pas ici puisque leur début d’action survient en 15 à 20 minutes, atteint un pic entre 30 et 45 minutes,7 et dure de 3 à 6 heures, alors que le BTP dure généralement de 30 à 60 minutes.8 L’évolution de l’activité des opioïdes à action immédiate se rapproche le plus de celle des épisodes de BTP, ce qui en fait les agents de choix pour le contrôle du BTP de type IUP et IS.2,9,10 Les opioïdes à action rapide approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine présentent les avantages suivants : le fentanyl est utilisé, qui est hautement lipophile et traverse rapidement la membrane buccale et la barrière hémato-encéphalique ; leur courte demi-vie reflète l’évolution temporelle du BTP ; et ils sont administrés par voie orale.

Tableau

Les 2 opioïdes à action rapide et à courte durée d’action actuellement approuvés par la FDA pour le traitement du BTP sont le citrate de fentanyl transmuqueux oral (OTFC) et le comprimé buccal de fentanyl (FBT). Ces deux médicaments ont été étudiés à l’origine pour le contrôle du BTP chez des patients déjà sous opioïdes pour la gestion de la douleur liée au cancer. D’autres études et l’expérience clinique chez des patients traités par opioïdes et souffrant de douleurs chroniques persistantes d’origine non cancéreuse ont également confirmé leur utilité pour le traitement de la BTP dans cette population de patients. Les propriétés générales de ces médicaments sont comparées dans le .11-15

OTFC est une formulation de citrate de fentanyl intégrée dans une pastille sucrée sur un bâtonnet qui se dissout dans la bouche, délivrant une partie de la dose à travers les muqueuses sublinguales et buccales. Une étude randomisée, en double aveugle et avec dosage de l’OTFC a été réalisée chez 62 patients adultes traités par fentanyl transdermique pour des douleurs persistantes associées à divers cancers, le plus souvent du poumon et de la prostate. Une dose sûre et efficace d’OTFC a été trouvée pour 76% des patients, et aucune relation significative n’a été détectée entre le régime opioïde utilisé pour le soulagement de la douleur de base et la dose d’OTFC efficace pour le contrôle du BTP.16

Dans une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès de 92 patients souffrant de douleurs liées au cancer et présentant au moins un épisode de BTP par jour, l’OTFC s’est avéré significativement supérieur au placebo, tel que mesuré par les changements dans les scores d’intensité de la douleur et le soulagement global de la douleur. De plus, l’utilisation de médicaments de secours était significativement moins importante (15 % contre 34 % ; P <.0001) dans le groupe OTFC par rapport au placebo.7 Lorsqu’il a été comparé au sulfate de morphine à libération immédiate dans un essai croisé randomisé en double aveugle portant sur 134 patients atteints de cancer, l’OTFC s’est avéré supérieur pour la prise en charge du BTP par les différences d’intensité de la douleur, le soulagement de la douleur et les scores de performance globale des médicaments.10

Une analyse récente des données de 3 essais sur l’OTFC pour le BTP chez des patients cancéreux (N = 188) suggère que la dose d’OTFC devrait être individualisée en fonction de la réponse de chaque patient&#8217;pour le BTP, et que cette stratégie de titration devrait être distincte de celle utilisée pour le médicament prescrit pour le traitement de la composante persistante de leur douleur17. Des directives posologiques ont été élaborées pour l’OTFC sur la base de l’expérience clinique pour la douleur liée ou non au cancer.18

Le FBT est conçu pour améliorer l’absorption du fentanyl par la muqueuse buccale en utilisant une réaction effervescente qui augmente la vitesse de dissolution du comprimé et la perméabilité de la membrane. Comparativement à l’OTFC, une plus grande proportion de fentanyl est absorbée par voie transmuqueuse dans la FBT (48 % contre 22 %), et le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale est environ la moitié de celui de l’OTFC.

Dans une étude randomisée, contrôlée par placebo, menée auprès de 123 patients cancéreux traités par des opioïdes, les différences d’intensité de la douleur, le soulagement de la douleur et la performance globale du médicament étaient significativement plus importants pour la FBT que pour le placebo à tous les points temporels2.

Une analyse intérimaire de 3 mois a été entreprise d’un essai de sécurité ouvert d’un an sur la FBT chez des patients souffrant de BTP lié au cancer. Dans cette étude, 158 patients traités par morphine pour le contrôle de la douleur persistante ont reçu au moins une dose de FBT ; l’exposition moyenne à la FBT était de 70,7 jours. Les effets indésirables (EI) les plus fréquents étaient typiques des opioïdes&#8212 ; nausées, vomissements, étourdissements, fatigue et céphalées&#8212 ; tandis que les EI graves les plus fréquents, pneumonie et déshydratation, étaient attendus dans une population de patients cancéreux.

L’abandon du traitement en raison des EI était de 20 %, les raisons les plus fréquentes signalées étant une douleur persistante non contrôlée, un cancer du poumon métastatique et des nausées. Les EI de la muqueuse buccale, y compris l’ulcération, l’érythème et la douleur, ont conduit à l’abandon du traitement par 2 patients, et la sédation a été signalée par 1 patient comme raison de l’abandon. Aucun cas de dépression respiratoire ou d’aspiration des comprimés n’a été signalé.19

L’efficacité du FBT pour le contrôle du BTP chez les patients traités par opioïdes et souffrant de douleurs chroniques d’origine non cancéreuse a été étudiée dans le cadre de deux essais randomisés contrôlés par placebo. L’un des essais a inclus 102 patients souffrant de douleurs neuropathiques chroniques d’étiologies diverses, le plus souvent une neuropathie diabétique périphérique, une blessure traumatique et un syndrome complexe de douleur régionale. Une dose efficace de FBT a été identifiée chez 80 patients dans la phase de titration ouverte de l’étude, et 79 sont entrés dans la phase en double aveugle. La principale mesure d’efficacité était la somme moyenne des différences d’intensité de la douleur pendant la période de 60 minutes suivant la dose (SPID60), qui était significativement plus élevée chez les patients traités par FBT que chez ceux du groupe placebo (9,63 vs 5,73 ; P <.001). Des différences significatives dans l’intensité de la douleur ont été enregistrées dès les 10 minutes suivant l’administration de la dose (0,74 vs 0,43 ; P <.05). Les effets indésirables les plus fréquents, typiques de ceux observés dans les essais sur les opioïdes, comprenaient les nausées, les étourdissements, la somnolence et les vomissements.11

Le FBT a également été étudié chez 105 patients souffrant de lombalgie chronique, parmi lesquels une dose efficace a été identifiée pour 84 patients dans la phase de titration ouverte et 77 patients dans la phase en double aveugle. Les scores SPID60 étaient statistiquement significativement plus élevés pour les patients traités par FBT par rapport au placebo (P <.0001), avec des différences significatives dans l’intensité de la douleur et le soulagement de la douleur à partir de 10 et 15 minutes, respectivement. La FBT a été bien tolérée avec des EI typiques de ceux observés avec les opioïdes.12

Dans une analyse intermédiaire de 4 mois d’une étude en cours sur la FBT chez 94 patients souffrant de douleurs chroniques d’étiologies mixtes, la FBT s’est avérée sûre et bien tolérée. Les nausées et les étourdissements ont été les effets indésirables les plus fréquents ; 3 patients ont interrompu l’étude en raison d’effets indésirables et 22 patients ont présenté des effets indésirables au niveau du site d’application tels que douleur, irritation et ulcération.20 Il est important de noter que l’utilisation de la FBT et de l’OTFC n’est approuvée que pour les patients qui prennent déjà un opioïde sur ordonnance pour une douleur chronique et dont il a été démontré qu’ils tolèrent les opioïdes. Les directives de dosage doivent également être soigneusement suivies pour prévenir un surdosage potentiel.13,21 Des EI graves ou des décès peuvent survenir lorsque ces facteurs ne sont pas pris en compte.

Pharmacothérapies expérimentales pour le BTP

Un certain nombre de médicaments expérimentaux à base d’opioïdes et de non-opioïdes sont à divers stades de développement pour le traitement du BTP. Le midazolam,22 une formulation intranasale de kétamine auto-administrée,23 et le protoxyde d’azote inhalé auto-administré24 font partie du groupe des non-opioïdes.

De nouvelles formulations d’opioïdes utilisant diverses voies d’administration sont également à l’étude pour le BTP, notamment la méthadone orale25 ; la buprénorphine sublinguale26 ; le fentanyl intranasal27,28 la morphine29,30 et le sufentanil31 ; le sufentanil sublingual32,33 et la méthadone34 ; et la morphine sous-cutanée35 et intraveineuse36. De plus, le fentanyl BEMA, qui est formulé pour une délivrance transbuccale sous forme de disque polymère dissoluble, est également à l’étude.37

Identifier et surveiller le risque d’abus d’opioïdes

Des thérapies efficaces sont disponibles pour traiter les BTP dont souffrent couramment les patients traités par opioïdes pour une douleur chronique. Il est important d’identifier le sous-type de BTP afin de déterminer la meilleure stratégie de traitement de la douleur d’un individu&#8217;et d’obtenir une amélioration de la qualité de vie de ces patients.3,46 Les opioïdes à action brève et à libération immédiate tels que le FBT et l’OTFC sont une composante importante du traitement de certains types de BTP, ainsi que les interventions non pharmacologiques appropriées. Comme pour toute utilisation d’opioïdes, il est important de surveiller les abus et de prendre les mesures appropriées pour corriger un tel comportement.

Affiliation de l’auteur : Professeur de psychiatrie et professeur auxiliaire de chirurgie neurologique et d’anesthésiologie, Miller School of Medicine de l’Université de Miami, FL.

Divulgation de l’auteur : L’auteur ne signale aucune relation ou intérêt financier avec une entité qui pourrait poser un conflit d’intérêts avec le sujet de cet article.

Information sur l’auteur : Concept et conception ; acquisition de données ; rédaction du manuscrit.

Adresser la correspondance à : David A. Fishbain, MD, professeur de psychiatrie et professeur adjoint de chirurgie neurologique et d’anesthésiologie, Miller School of Medicine de l’Université de Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. Courriel : [email protected].

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