Défis pour l’utilité des endophénotypes

Parce que les diagnostics sont obtenus comme un aspect de routine du traitement clinique et de la recherche en psychopathologie, ils sont facilement accessibles sans encourir de coûts supplémentaires. Les mesures de l’endophénotype, en revanche, nécessitent généralement une évaluation intensive en laboratoire par un personnel qualifié, en utilisant des procédures coûteuses et longues qui sont potentiellement rébarbatives pour les participants. Une évaluation des coûts et des avantages suggère que pour aider à la découverte de gènes, les endophénotypes doivent avoir des propriétés qui rendent leur application rentable. Idéalement, ils devraient être génétiquement plus simples que les phénotypes cliniques, ce qui rendrait leur architecture génétique plus facilement discernable. Ils devraient également être associés à des variantes génétiques ayant des effets importants, mais l’importance de l’effet nécessaire pour qu’une variante génétique ait une utilité pratique est sujette à débat. Si les effets sont de la même ampleur que ceux observés pour les phénotypes cliniques, des méga-échantillons de taille similaire mais beaucoup plus difficiles à obtenir par consortium seront nécessaires, ce qui est susceptible de présenter un obstacle pratique.

Dans une série d’articles, mes collègues et moi avons extrait 17 endophénotypes de cinq protocoles électrophysiologiques, y compris l’activité électroencéphalographique spontanée enregistrée sur le cuir chevelu, les potentiels cérébraux liés aux événements dans une tâche de discrimination de stimulus visuel, une mesure du contrôle inhibiteur par suivi oculaire antisaccade, la modulation émotionnelle du réflexe de sursaut oculaire défensif et l’éveil du système nerveux sympathique indexé par l’activation électrodermale . Nous avons utilisé les mêmes analyses a priori pour les 17 endophénotypes et avons publié les résultats simultanément afin d’éviter les nombreux problèmes censés expliquer les résultats scientifiques irreproductibles. Nous avons utilisé un échantillon épidémiologique non sélectionné de plus de 4 900 participants jumeaux et familiaux, largement représentatif de la population de l’État du Minnesota. Par conséquent, les résultats ne dépendaient pas de critères d’inclusion ou d’exclusion imposés arbitrairement, ce qui peut compliquer la reproductibilité. Nous avons étudié les variantes communes et rares et effectué des analyses empiriques fondées sur la découverte, ainsi que des analyses de gènes candidats et de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) fondées sur des hypothèses.

L’héritabilité des SNP a été évaluée à l’aide d’une analyse des traits complexes à l’échelle du génome, qui a confirmé que les individus non apparentés qui présentaient le même endophénotype avaient des SNP en commun. Nous pouvons en conclure que, dans cet échantillon d’étude, les endophénotypes étudiés étaient héritables, et que leur signal génétique pouvait être détecté dans les SNP examinés. Néanmoins, nous n’avons pu corroborer aucun des résultats précédemment rapportés dans la littérature. La taille de l’effet la plus forte que nous ayons trouvée concerne l’erreur d’antisaccade et, même s’il est sans doute gonflé, l’effet représentait moins de 1 % de la variance du contrôle inhibiteur de l’antisaccade. Le potentiel P300 lié à l’événement – la déviation positive des ondes cérébrales qui se produit environ 300 ms après un événement inattendu – a été associé à plus d’une demi-douzaine de troubles différents et constitue l’un des endophénotypes les plus étudiés et validés. La plus grande taille d’effet que nous avons trouvée pour le P300 nécessiterait un échantillon de plus de 20 000 individus pour atteindre une signification à l’échelle du génome. Nous avons conclu qu’aucun de nos endophénotypes n’était associé à des variantes génétiques présentant des tailles d’effet importantes. Nos endophénotypes se sont avérés être des traits complexes polygéniques, tout comme les phénotypes cliniques auxquels ils sont associés. À cet égard, ils ressemblent beaucoup aux biomarqueurs génétiques associés à des conditions médicalement pertinentes, telles que le taux de cholestérol, la densité minérale osseuse, l’indice de masse corporelle et la fréquence cardiaque .

À l’exception de la fréquence cardiaque au repos, qui n’a pratiquement reçu aucune attention en tant qu’endophénotype possible, mais qui a été associée avec succès à des variantes génétiques par des scientifiques spécialisés dans les biomarqueurs médicaux, il n’existe aucun endophénotype psychiatrique dont les variantes génétiques vérifiées sont largement acceptées . Nous ne pouvons pas dire qu’une telle découverte n’émergera jamais, mais nous pouvons affirmer qu’il est peu probable que l’on poursuive indéfiniment une stratégie de recherche basée sur un petit échantillon et peu puissante, en espérant qu’elle produira une sorte de découverte génétique révolutionnaire. Avec des échantillons de plusieurs dizaines de milliers de personnes, nous devrions être en mesure d’étoffer l’architecture génétique des endophénotypes, mais à un coût qui sera probablement beaucoup plus élevé que celui associé à l’utilisation de mesures basées sur des questionnaires et des entretiens.