Nouvelle indication approuvée

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Événements occlusifs artériels (EOA) : Des EOA, y compris des décès, sont survenus chez des patients qui ont reçu ICLUSIG dans les études OPTIC et PACE. Il s’agissait d’événements cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques. L’incidence des effets indésirables dans le cadre de l’étude OPTIC (45 mg → 15 mg) était de 13 % chez 94 patients ; 5 % des patients ont présenté des effets de grade 3 ou 4. Dans l’étude PACE, l’incidence des effets indésirables associés au traitement était de 26 % chez 449 patients, dont 14 % de grade 3 ou 4. Des effets indésirables mortels sont survenus chez 2,1 % des patients de l’étude OPTIC et chez 2 % des patients de l’étude PACE. Certains patients de l’étude PACE ont subi une occlusion vasculaire récurrente ou multisite. Des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients âgés de 50 ans ou moins, ont subi ces événements. Les facteurs de risque les plus fréquemment associés à ces événements dans l’étude PACE étaient des antécédents d’hypertension, d’hypercholestérolémie et de cardiopathie non ischémique. Dans OPTIC et PACE, les AOE étaient plus fréquents avec l’augmentation de l’âge.

Dans OPTIC, les patients souffrant d’hypertension ou de diabète non contrôlés et les patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active ont été exclus. Dans PACE, les patients présentant une hypertriglycéridémie non contrôlée et les patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou active dans les 3 mois précédant la première dose d’ICLUSIG ont été exclus. Déterminer si les avantages d’ICLUSIG sont censés dépasser les risques.

Surveiller l’apparition de signes d’effets indésirables. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité. Tenir compte des avantages et des risques pour guider la décision de reprendre ICLUSIG.

Événements thromboemboliques veineux (ETEV) : Des TEV graves ou sévères sont survenus chez des patients ayant reçu ICLUSIG. Dans l’étude PACE, des TEV sont survenus chez 6 % des 449 patients, dont des TEV graves ou sévères (grade 3 ou 4) chez 5,8 % des patients. Les TEV comprenaient la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire, la thrombophlébite superficielle, l’occlusion de la veine rétinienne et la thrombose de la veine rétinienne avec perte de vision. L’incidence était plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ (9 % des 32 patients) et de LMC BP (10 % des 62 patients). Un des 94 patients de l’étude OPTIC a subi une TEV (occlusion de la veine rétinienne de grade 1). Surveiller l’apparition de signes de TEV. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter le traitement par ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Infarctus : Des événements d’insuffisance cardiaque fatale, grave ou sévère sont survenus chez des patients ayant reçu ICLUSIG. Dans l’étude PACE, l’insuffisance cardiaque est survenue chez 9 % des 449 patients ; 7 % d’entre eux ont présenté une insuffisance cardiaque grave ou sévère (grade 3 ou plus). L’insuffisance cardiaque est survenue chez 12 % des 94 patients de l’étude OPTIC ; 1,1 % des patients ont présenté une insuffisance cardiaque grave ou sévère (grade 3 ou 4). Dans l’étude PACE, les événements d’insuffisance cardiaque les plus fréquemment rapportés (≥2%) étaient l’insuffisance cardiaque congestive (3,1%), la diminution de la fraction d’éjection (2,9%) et l’insuffisance cardiaque (2%). Dans OPTIC, les événements d’insuffisance cardiaque les plus fréquemment rapportés (>1 patient chacun) ont été une hypertrophie ventriculaire gauche (2,1%) et une augmentation du BNP (2,1%). Surveiller les patients à la recherche de signes ou de symptômes compatibles avec une insuffisance cardiaque et prendre en charge l’insuffisance cardiaque comme indiqué cliniquement. Interrompre, puis reprendre à une dose réduite ou arrêter le traitement par ICLUSIG en cas d’apparition ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Hépatotoxicité : ICLUSIG peut provoquer une hépatotoxicité, y compris une insuffisance hépatique et la mort. Une insuffisance hépatique fulminante menant au décès est survenue chez 3 patients, l’insuffisance hépatique étant survenue dans la semaine suivant le début du traitement par ICLUSIG chez un de ces patients. Ces cas mortels sont survenus chez des patients atteints de LMC-BP ou de LAL Ph+. L’hépatotoxicité est survenue chez 25 % des 94 patients de l’étude OPTIC et chez 32 % des 449 patients de l’étude PACE. Des cas d’hépatotoxicité de grade 3 ou 4 sont survenus dans l’étude OPTIC (6 % des 94 patients) et dans l’étude PACE (13 % des 449 patients). Les manifestations hépatotoxiques les plus fréquentes étaient des élévations des taux d’ALT, d’AST, de GGT, de bilirubine et de phosphatase alcaline. Surveiller les tests de la fonction hépatique au début du traitement, puis au moins une fois par mois ou selon les indications cliniques. Interrompre, puis reprendre à une dose réduite ou arrêter le traitement par ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Hypertension : Une hypertension grave ou sévère, y compris une crise hypertensive, est survenue chez des patients ayant reçu ICLUSIG. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente pour une hypertension associée à une confusion, des maux de tête, des douleurs thoraciques ou un essoufflement. Surveiller la tension artérielle au départ et selon les indications cliniques et gérer l’hypertension selon les indications cliniques. Interrompre, réduire la dose ou arrêter le traitement par ICLUSIG si l’hypertension n’est pas contrôlée médicalement. Pour une aggravation significative, une hypertension labile ou résistante au traitement, interrompre ICLUSIG et envisager d’évaluer une sténose de l’artère rénale.

Pancréatite : Une pancréatite grave ou sévère est survenue chez des patients ayant reçu ICLUSIG. Des élévations de la lipase et de l’amylase sont également survenues. Dans la majorité des cas qui ont conduit à une modification de la dose ou à l’arrêt du traitement, la pancréatite s’est résolue en 2 semaines. Surveiller la lipase sérique toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis tous les mois par la suite ou selon les indications cliniques. Envisager une surveillance supplémentaire de la lipase sérique chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d’abus d’alcool. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter le traitement par ICLUSIG selon la gravité. Évaluer la pancréatite lorsque l’élévation de la lipase est accompagnée de symptômes abdominaux.

Augmentation de la toxicité chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée : Dans un essai clinique prospectif randomisé dans le traitement de première ligne des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, l’agent unique ICLUSIG 45 mg une fois par jour a augmenté le risque d’effets indésirables graves de 2 fois par rapport à l’agent unique imatinib 400 mg une fois par jour. L’exposition médiane au traitement était inférieure à 6 mois. L’essai a été interrompu pour des raisons de sécurité. Des thromboses et occlusions artérielles et veineuses sont survenues au moins deux fois plus fréquemment dans le groupe ICLUSIG que dans le groupe imatinib. Comparativement aux patients traités par l’imatinib, les patients traités par ICLUSIG ont présenté une plus grande incidence de myélosuppression, de pancréatite, d’hépatotoxicité, d’insuffisance cardiaque, d’hypertension et de troubles de la peau et du tissu sous-cutané. ICLUSIG n’est pas indiqué et n’est pas recommandé pour le traitement des patients ayant reçu un diagnostic récent de LMC-C.

Neuropathie : Une neuropathie périphérique et crânienne est survenue chez les patients des groupes OPTIC et PACE. Certains de ces événements dans PACE étaient de grade 3 ou 4. Surveiller les patients pour les symptômes de neuropathie, tels que l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la paresthésie, l’inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter le traitement par ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Toxicité oculaire : Des toxicités oculaires graves ou sévères menant à la cécité ou à une vision trouble sont survenues chez des patients traités par ICLUSIG. Les toxicités oculaires les plus fréquentes survenues dans OPTIC et PACE étaient l’œil sec, la vision trouble et la douleur oculaire. Les toxicités rétiniennes comprenaient la dégénérescence maculaire liée à l’âge, l’œdème maculaire, l’occlusion de la veine rétinienne, l’hémorragie rétinienne et les flotteurs vitréens. Effectuer des examens oculaires complets au début du traitement et périodiquement pendant le traitement.

Hémorragie : Des événements hémorragiques mortels et graves sont survenus chez des patients ayant reçu ICLUSIG. Des hémorragies fatales sont survenues dans le groupe PACE et des hémorragies graves sont survenues dans les groupes OPTIC et PACE. L’incidence des événements hémorragiques graves était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. L’hémorragie gastro-intestinale et l’hématome sous-dural étaient les hémorragies graves les plus fréquemment rapportées. Ces événements sont souvent survenus chez des patients présentant une thrombocytopénie de grade 4. Surveiller les hémorragies et prendre en charge les patients selon les indications cliniques. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter le traitement par ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Rétention liquidienne : Des événements mortels et graves de rétention de liquide sont survenus chez des patients ayant reçu ICLUSIG. Dans l’étude PACE, un cas d’œdème cérébral a été fatal et les événements graves comprenaient un épanchement pleural, un épanchement péricardique et un angioedème. Surveiller la rétention de liquide et prendre en charge les patients selon les indications cliniques. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter le traitement par ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Arhythmies cardiaques : Des arythmies cardiaques, y compris des arythmies ventriculaires et auriculaires, sont survenues chez les patients des études OPTIC et PACE. Pour certains patients, les événements étaient graves ou sévères (grade 3 ou 4) et ont conduit à une hospitalisation. Surveiller les signes et symptômes évocateurs d’un rythme cardiaque lent (évanouissement, vertiges) ou rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou vertiges) et prendre en charge les patients selon les indications cliniques. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Myélosuppression : Des événements de grade 3 ou 4 de neutropénie, de thrombocytopénie et d’anémie sont survenus chez les patients des groupes OPTIC et PACE. L’incidence de la myélosuppression était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+ que chez les patients atteints de LMC-PC. Effectuer une numération globulaire complète toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois ou selon les indications cliniques. Si les ANC sont inférieurs à 1 x 109/L ou les plaquettes inférieures à 50 x 109/L, interrompre ICLUSIG jusqu’à ce que les ANC atteignent au moins 1,5 x 109/L et les plaquettes au moins 75 x 109/L, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite.

Syndrome de lyse tumorale (SLT) : Des cas graves de SLT ont été signalés chez des patients traités par ICLUSIG dans les études OPTIC et PACE. Assurer une hydratation adéquate et traiter les niveaux élevés d’acide urique avant d’initier ICLUSIG.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) : Le RPLS (également connu sous le nom de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible) a été signalé chez des patients ayant reçu ICLUSIG. En plus des signes et symptômes neurologiques, une hypertension peut être présente. Le diagnostic est établi grâce aux résultats positifs de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau. Interrompre ICLUSIG jusqu’à la résolution du problème. La sécurité de la reprise d’ICLUSIG chez les patients lors de la résolution du RPLS est inconnue.

Cicatrisation altérée des plaies et perforation gastro-intestinale : Une altération de la cicatrisation des plaies est survenue chez les patients recevant ICLUSIG. Ne pas administrer ICLUSIG pendant au moins une semaine avant une chirurgie élective. Ne pas administrer pendant au moins 2 semaines après une chirurgie majeure et jusqu’à la guérison adéquate de la plaie. La sécurité de la reprise d’ICLUSIG après la résolution des complications liées à la guérison des plaies n’a pas été établie. Une perforation ou une fistule gastro-intestinale est survenue chez des patients recevant ICLUSIG. Arrêter définitivement le traitement chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale.

Toxicité embryo-fœtale : Sur la base de son mécanisme d’action et des résultats des études animales, ICLUSIG peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, les effets néfastes sur le développement sont survenus à des expositions inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée chez l’homme. Aviser les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseillez aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec ICLUSIG et pendant 3 semaines après la dernière dose.

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