En 2001, la cartographie de l’homozygotie par Nozaki et al. dans des pedigrees japonais consanguins a démontré la liaison du trouble de Hartnup à la bande 5p15. Une étude des gènes de 5p15 a révélé plusieurs membres de la famille SLC6 comprenant des transporteurs pour les neurotransmetteurs, les osmolytes et les acides aminés, et l’analyse de liaison dans 7 familles australiennes a réduit la région à 7cM sur 5p15.33 contenant SLC6A18 et SLC6A19. Le clonage et l’expression du gène SLC6A19 de la souris ont démontré que ce transporteur possède toutes les propriétés du système de transport des acides aminés B0 AT1 . Dans un modèle animal du trouble de Hartnup, des souris dépourvues du transporteur SLC6A19 (B0 AT1) aminoacidurie neutre générale ont été observées, ainsi que la diminution du poids corporel, démontrant le rôle essentiel de l’absorption épithéliale des acides aminés dans la croissance optimale et la régulation du poids corporel.
Le gène humain SLC6A19 a été cloné indépendamment par 2 groupes de chercheurs en 2004. Il possède les mêmes propriétés de transporteur et le même schéma d’expression que le transporteur de la souris. Les deux études ont démontré que les mutations du SLC6A19 sont associées au trouble de Hartnup. L’exigence de 2 mutations empêchant le transport pour l’expression de la maladie a confirmé un mode d’héritage récessif.
À l’heure actuelle, 17 mutations dans le SLC6A19 ont été décrites chez des patients atteints du trouble de Hartnup. Chez tous les individus investigués atteints du trouble de Hartnup, 2 allèles SLC6A19 mutants ont été trouvés, confirmant un mode d’hérédité récessif. La réanalyse des familles dans lesquelles des mutations du SLC6A19 n’avaient pas été trouvées lors de la première étude a révélé l’existence de mutations dans différents allèles. Ainsi, dans toutes les familles étudiées à ce jour, une hétérogénéité allélique au niveau du gène SLC6A19 a été trouvée, sans pour autant mettre en évidence une hétérogénéité génétique du trouble. La mutation la plus fréquente dans le trouble de Hartnup est c.517G→A, entraînant la substitution d’acide aminé p.D173N, et elle peut être trouvée chez 43% des patients. .
Une nouvelle mutation, c.850G→A, dans l’exon 6 du gène SLC6A19 a été décrite dans une famille chinoise présentant des caractéristiques cliniques typiques du trouble de Hartnup. De plus, une mutation du gène SLC6A19 a été décrite chez un patient de 6 ans présentant des crises tardives et chez qui des lésions cutanées de type pellagrales se sont développées après le diagnostic de la maladie de Hartnup à l’âge de 9 ans, confirmant l’hétérogénéité allélique, ainsi que phénotypique, de la maladie.
L’enquête sur les origines de l’allèle D173N a révélé une estimation de la fréquence de l’allèle dans la population de 0,004 et une fréquence hétérozygote de 1 sur 122 individus sains d’ascendance européenne. Un seul haplotype central entourant les allèles D173N a été trouvé, ce qui suggère que la mutation est identique par descendance dans tous les cas observés ; elle n’est donc pas le résultat d’une mutation récurrente. Les estimations de l’âge de l’allèle indiquent que cet allèle est apparu il y a plus de 1000 ans.
Les mutations du gène SLC6A19, qui code pour le transporteur d’acides aminés neutres SLC6A19 (B0 AT1), provoquent une défaillance du transport des acides aminés neutres (c’est-à-dire monoaminomonocarboxyliques) dans l’intestin grêle et les tubules rénaux. Le transporteur B0 AT1 est un système dépendant du sodium et indépendant du chlorure et transporte tous les acides aminés neutres dans l’ordre suivant : Leu=Val=Ile=Met -> Gln=Phe=Ala=Ser=Cys=Thr -> His=Trp=Tyr=Pro=Gly. B0 AT1 semble être largement limitée aux reins et à l’intestin ; cependant, des étiquettes de séquence exprimée ont été signalées dans la peau. .
SLC6A19 (B0 AT1) l’expression et la fonction sont contrôlées par l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de la bordure de la brosse, ainsi que par les kinases sériques et glucocorticoïdes inductibles SGK1-3, qui se sont récemment révélées être de puissants stimulateurs de SLC6A19. D’autres mécanismes de régulation de SLC6A19 sont inconnus. Chez les patients atteints de la maladie de Hartnup et dans la cystinurie, le transporteur intestinal de peptides (PEPT1) semble être essentiel pour compenser la réduction de la livraison d’acides aminés à travers l’épithélium intestinal.
Bien que le tryptophane soit transporté par ce transporteur de manière plutôt inefficace, il est considéré comme l’un des substrats clés dans le développement des symptômes non rénaux de la maladie de Hartnup. Le tryptophane est converti dans le foie en niacine, et environ la moitié de la synthèse du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) chez l’homme est générée par le tryptophane. Par conséquent, les carences en tryptophane et en niacine génèrent des symptômes similaires. De plus, les symptômes des personnes atteintes du trouble Hartnup répondent rapidement à une supplémentation en acide nicotinique.
Les acides aminés sont retenus dans la lumière intestinale, où ils sont convertis par les bactéries en composés indoliques qui peuvent être toxiques pour le SNC. Le tryptophane est converti en indole dans l’intestin. Après absorption, l’indole est transformé en 3-hydroxyindole (c’est-à-dire indoxyl, indican) dans le foie, où il est conjugué au sulfate de potassium ou à l’acide glucuronique. Il est ensuite transporté vers les reins pour être excrété (indicanurie). D’autres produits de dégradation du tryptophane, notamment la kynurénine et la sérotonine, sont également excrétés dans l’urine. Le transport rénal tubulaire est également défectueux, ce qui contribue à l’aminoacidurie brute. Les acides aminés neutres sont également retrouvés dans les fèces.
La résorption des peptides peut compenser partiellement l’absence de transport des acides aminés chez les personnes atteintes du trouble de Hartnup, d’où une grande variabilité phénotypique, qui peut résulter de plusieurs facteurs : résorption différentielle, hétérogénéité allélique et génétique, gènes modificateurs et apport alimentaire. La plupart des patients restent asymptomatiques, et il a été suggéré que le phénotype de Hartnup devient apparent lorsque des facteurs environnementaux ou génétiques prédisposent les individus à un manque d’absorption des acides aminés. Oakley et Wallace ont rapporté un cas de maladie de Hartnup chez un adulte, avec la première apparition des symptômes après une lactation prolongée et une activité physique accrue.