La maladie se déclare généralement dans la 2e ou 3e décennie de vie, mais peut se présenter dans l’enfance. Certains patients sont asymptomatiques et ne sont jamais diagnostiqués. Le symptôme le plus fréquent est l’apparition soudaine d’une perte sensorielle focale et d’une faiblesse musculaire dans la distribution d’un seul nerf. Dans de nombreux cas, ces symptômes focaux aigus sont déclenchés par des contraintes mécaniques subies par le nerf, comme une compression, un mouvement répétitif ou un étirement des membres affectés. Les nerfs les plus fréquemment touchés sont le nerf péronier à la tête du péroné, le nerf ulnaire au coude, le nerf médian au poignet, le plexus brachial et le nerf radial. Les manifestations cliniques causées par ces mononeuropathies comprennent le pied tombant, l’engourdissement et la faiblesse de la main, la faiblesse du bras et la perte sensorielle sur l’index et le pouce ou la face latérale de la main. Dans 50 % des cas, les patients récupèrent de ces épisodes en quelques jours à quelques mois, mais d’autres ont une récupération incomplète et souffrent de déficits sensoriels et moteurs focaux récurrents. Dans de rares cas, une plexopathie brachiale accompagnée d’une paralysie unilatérale indolore du bras et d’une perte sensorielle peut être un symptôme de présentation. Occasionnellement, de légères déficiences des fonctions des nerfs crâniens peuvent être observées. L’absence de réflexes tendineux profonds et la déformation du pied pes cavus sont observées chez certains patients mais pas chez d’autres. Le phénotype de la PPNH évolue souvent vers une polyneuropathie sensorielle et motrice symétrique chez les patients âgés. De nombreux patients atteints de HNPP se plaignent de douleurs diffuses et d’une grande fatigue. La PPNH peut provoquer une paralysie grave des membres lorsque des patients asymptomatiques dont le diagnostic de PPNH est inconnu sont confrontés à des activités physiques intenses. Ceci impose un risque catastrophique chez une fraction des patients atteints de HNPP.