Le phosphate inorganique (Pi) est un nutriment essentiel aux organismes vivants. Il joue un rôle clé dans divers processus biologiques, notamment la différenciation des ostéoblastes et la minéralisation du squelette. Le maintien d’une homéostasie Pi correcte est un événement critique, car toute déviation de cet état peut conduire à plusieurs états pathologiques aigus et chroniques et influencer le processus de vieillissement et la durée de vie. Le taux de Pi sérique est maintenu dans une fourchette étroite grâce à une interaction complexe entre l’absorption intestinale, l’échange avec les réserves intracellulaires et osseuses, la réabsorption tubulaire rénale et dépend principalement de l’activité des cotransporteurs Na/Pi. Le Pi est abondant dans l’alimentation et l’absorption intestinale du Pi est efficace et peu régulée. Le rein est un régulateur majeur de l’homéostasie du Pi et peut augmenter ou diminuer sa capacité de réabsorption du Pi pour répondre aux besoins en Pi. De manière pertinente, le Pi apparaît comme une importante molécule de signalisation capable de moduler de multiples fonctions cellulaires en modifiant les voies de transduction du signal, l’expression des gènes et l’abondance des protéines dans de nombreux types de cellules. Cependant, on sait peu de choses sur les événements initiaux impliquant la détection de changements dans les concentrations sériques ou locales de Pi et la cascade de régulation en aval qui s’ensuit. Nous avons précédemment démontré que le Pi inhibe la prolifération et l’agressivité des cellules d’ostéosarcome humain U2OS, en identifiant l’adénylate cyclase, l’intégrine beta3, Rap1, ERK1/2 comme des protéines dont l’expression et la fonction sont affectées de manière significative en réponse au Pi. Plus récemment, nous avons démontré que Pi est également capable d’induire une sensibilisation des cellules d’ostéosarcome à la doxorubicine d’une manière p53-dépendante et par un mécanisme impliquant la régulation négative de ERK1/2. Cette revue résume les connaissances actuelles concernant le phosphate inorganique en tant que nouvelle molécule de signalisation spécifique dans les os et d’autres types de cellules chez les mammifères et discute de la façon dont le ciblage des niveaux de Pi à des sites locaux pourrait représenter une stratégie potentielle pour améliorer la thérapie de l’ostéosarcome.