Les canaux ioniques de détection d’acide (ASIC) sont des canaux cationiques indépendants du voltage qui détectent les diminutions du pH extracellulaire. La dérégulation des ASICs sous-tend un certain nombre de pathologies. Un intérêt particulier est porté à l’ASIC3, qui est reconnu comme un capteur clé de la douleur induite par l’acide et qui joue un rôle important dans l’établissement de la douleur résultant de conditions inflammatoires, telles que la polyarthrite rhumatoïde. Ainsi, l’identification de nouveaux modulateurs d’ASIC3 et la compréhension mécanique de la façon dont ces composés modulent ASIC3 pourraient être importantes pour le développement de nouvelles stratégies visant à contrer les effets néfastes de l’activité dérégulée d’ASIC3 dans l’inflammation. Nous rapportons ici l’identification de nouveaux modulateurs d’ASIC3 basés sur l’agoniste ASIC3, la 2-guanidine-4-méthylquinazoline (GMQ). Grâce à un criblage in silico de médicaments approuvés par la Food and Drug administration (FDA), guanidine-4-méthylquinazoline (GMQ), 5 composés ont été sélectionnés et testés pour leur modulation de l’ASIC3 de rat (rASIC3) en utilisant l’électrophysiologie de patch-clamp de cellules entières. Parmi les médicaments choisis, le guanabenz (GBZ), un agoniste des adrénorécepteurs α2, a produit des effets similaires à ceux du GMQ sur rASIC3, en activant le canal au pH physiologique (pH 7,4) et en potentialisant sa réponse à des stimuli légèrement acides (pH 7). Il a été proposé que Sephin1, un dérivé de GBZ dépourvu d’activité α2-adrénoceptrice, agisse comme un inhibiteur sélectif d’une sous-unité régulatrice de la protéine phosphatase 1 induite par le stress (PPP1R15A), avec un potentiel thérapeutique prometteur pour le traitement de la sclérose en plaques. Cependant, nous avons constaté que, comme le GBZ, la séphine1 active rASIC3 à pH 7,4 et potentialise sa réponse à la stimulation acide (pH 7), c’est-à-dire que la séphine1 est un nouveau modulateur de rASIC3. En outre, les expériences de docking ont montré que, comme le GMQ, GBZ et sephin1 interagissent probablement avec le domaine capteur de ligand non protonique de rASIC3. Dans l’ensemble, ces données démontrent l’utilité de l’analyse computationnelle pour identifier de nouveaux modulateurs d’ASIC3, qui peuvent être validés par une analyse électrophysiologique et peuvent conduire au développement de meilleurs composés pour cibler ASIC3 dans le traitement des conditions inflammatoires.