La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative progressive. Des mutations du gène Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma (FUS/TLS) sont à l’origine d’un sous-ensemble de cas de SLA familiale et sont également impliquées dans la SLA sporadique. Le FUS est typiquement localisé dans le noyau. Les mutations du FUS liées à la SLA entraînent une mauvaise localisation cytoplasmique et la formation de structures ressemblant à des granules de stress. Une localisation anormale du FUS dans le cytoplasme a également été trouvée dans un sous-ensemble de cas de démence fronto-temporale (FTLD) sans mutations du FUS. Pour mieux comprendre la fonction de FUS, nous avons réalisé des pull-downs de FUS de type sauvage et mutant, suivis d’une identification protéomique des protéines en interaction. Les partenaires d’interaction de FUS que nous avons identifiés sont impliqués dans de multiples voies, notamment l’organisation chromosomique, la transcription, l’épissage de l’ARN, le transport de l’ARN, la traduction localisée et la réponse au stress. FUS interagit avec hnRNPA1 et Matrin-3, des protéines de liaison à l’ARN dont les mutations ont également été rapportées comme cause de la SLA familiale, ce qui suggère que hnRNPA1 et Matrin-3 peuvent jouer des rôles pathogéniques communs avec FUS. Les interactions de FUS présentent une dépendance variée vis-à-vis de l’ARN. De nombreux partenaires d’interaction de FUS que nous avons identifiés sont des composants des exosomes. Nous avons constaté que le FUS lui-même était présent dans les exosomes, ce qui suggère que la sécrétion du FUS pourrait contribuer à la propagation de cellule à cellule de la pathologie du FUS. Les protéines interagissant avec le FUS étaient séquestrées dans les inclusions cytoplasmiques du FUS mutant, ce qui pourrait conduire à leur mauvaise régulation ou à la perte de leur fonction, contribuant ainsi à la pathogenèse de la SLA. Nos résultats permettent de mieux comprendre les fonctions physiologiques du FUS ainsi que les voies importantes où le FUS mutant peut interférer avec les processus cellulaires et potentiellement contribuer à la pathogenèse de la SLA.