Lorsque Kennedy est arrivé à Los Angeles, il est devenu un figurant professionnel à Hollywood.
Après quelques années de lutte, Kennedy n’a pas réussi à trouver un agent et a travaillé comme hôte au Red Lobster. Il a auditionné pour plus de 80 publicités et n’a pas pu en réserver une seule. Il a alors pris un emploi de télévendeur et a appris qu’il avait un talent pour vendre des choses. Kennedy a alors pensé que s’il pouvait vendre quoi que ce soit, « pourquoi ne pas me vendre moi-même ? », en devenant son propre agent.
Kennedy a créé un faux personnage, l’agent d’écran « Marty Power », pour attirer l’attention de vrais agents et managers par téléphone, qui réserveraient plus tard ses spectacles. Il s’est fait connaître à la fin des années 1990 pour avoir joué Randy Meeks dans la série de films Scream. Son rôle principal de Tim Avery dans Son of the Mask lui vaut une nomination au Golden Raspberry Award du meilleur acteur. Le film inspirera Kennedy à animer le documentaire Heckler en 2007 après s’être senti blessé par la mauvaise réception du film dans lequel certains critiques l’ont attaqué personnellement.
Kennedy a formé une société de production appelée Wannabe Producers, aux côtés de Josh à travers laquelle il a produit les émissions The Jamie Kennedy Experiment, Blowin’ Up, The Starlet, et Living with Fran créée par David Garrett. Après Malibu’s Most Wanted, dans lequel il a écrit et joué, Kennedy a coécrit l’émission de MTV Blowin’ Up (2006) avec son ami, Stu Stone.
Kennedy a prêté sa voix au jeu vidéo ESPN NFL 2K5 en tant qu’adversaire célèbre avec sa propre équipe de football, les Upper Darby Cheesesteaks. Il est également déverrouillable en tant qu’agent libre dans le mode saison. Son passage en tant que maître de cérémonie d’Activision à l’Electronic Entertainment Expo 2007 a cependant suscité de nombreuses critiques, non seulement pour son ignorance de l’industrie, mais aussi pour s’être produit ivre en insultant le public.
Pendant qu’il travaillait sur son film Malibu’s Most Wanted, Kennedy a écrit une autobiographie intitulée, Wannabe : A Hollywood Experiment. Le livre relate sa vie à Hollywood alors qu’il tente de devenir une star. Il donne un aperçu de sa vie et de sa famille, puis se plonge rapidement dans ses aventures. Il raconte notamment les conditions de vie de Kennedy dans les taudis d’Hollywood, sa voiture délabrée et ses problèmes rénaux.
Interprète de la comédie stand-up, il est également connu pour ses sketches dans son émission de télé-réalité, The Jamie Kennedy Experiment, qui est devenue la nouvelle émission la mieux classée du réseau WB en 2002, mais qui a été annulée en avril 2004 en raison d’une baisse d’audience. En 2006, Jizzy Entertainment a publié Unwashed : The Stand-Up Special. En 2008, Kennedy a sorti le documentaire Heckler, sur la situation critique des comiques de stand-up face à leur public souvent agressif. En 2007, il est apparu dans Esprits criminels dans le rôle d’un tueur en série sataniste cannibale.
De 2008 à 2010, Kennedy a joué le rôle du professeur de psychologie Eli James dans le drame Ghost Whisperer sur CBS. De 2009 à 2013, il a joué dans la série télévisée, The Cleveland Show, le rôle du petit ami de Roberta Tubbs.
Il joue également dans Fanboy & Chum Chum de Nicktoons dans le rôle de Kyle, un garçon magicien peu sûr de lui qui déteste les amusants Fanboy et Chum Chum, mais qui aspire secrètement à leur amitié. En avril 2010, des sources ont rapporté que Kennedy reviendrait très probablement dans la franchise Scream pour jouer dans le quatrième volet ; cependant, selon le scénariste de Scream Kevin Williamson, il n’a jamais été prévu qu’il rejoigne la franchise, attribuant la désinformation à une fabrication de Kennedy.
Le 31 décembre 2012, Kennedy a animé et produit First Night 2013 with Jamie Kennedy, une émission télévisée spéciale de la Saint-Sylvestre largement considérée comme l’une des pires émissions de tous les temps. Son film Lost & Found in Armenia, dans lequel il joue le rôle d’un touriste américain qui se retrouve dans un village arménien, accusé d’être un espion turc, est ensuite sorti dans certains cinémas le 7 juin 2013. Son dernier film, Buddy Hutchins, dans lequel Kennedy joue un alcoolique en voie de guérison, est prévu pour une sortie en VOD en 2015. En 2015, il a interprété Frump dans le film d’aventure et de mystère Gloom de Colton Tran et le Beach Patrolman Alex dans le film d’horreur The Sand d’Allegra Pictures. En 2015, il a également joué le rôle de Travis Welker dans Tremors 5 : Bloodlines et celui de Rob dans Rivers 9.