Groupe pharmacothérapeutique : Thérapie cardiaque, autres préparations cardiaques, code ATC : C01EB17.

Mécanisme d’action

L’ivabradine est un agent abaissant la fréquence cardiaque pure, agissant par inhibition sélective et spécifique du courant If du pacemaker cardiaque qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée dans le nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intra-ventriculaire, ni sur la contractilité du myocarde ou la repolarisation ventriculaire.

L’Ivabradine peut interagir également avec le courant rétinien Ih qui ressemble beaucoup à l’If cardiaque. Elle participe à la résolution temporelle du système visuel, en freinant la réponse rétinienne aux stimuli de lumière vive. Dans des circonstances déclenchantes (par exemple, des changements rapides de luminosité), l’inhibition partielle de Ih par l’ivabradine est à l’origine des phénomènes lumineux qui peuvent être occasionnellement ressentis par les patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).

Effets pharmacodynamiques

La principale propriété pharmacodynamique de l’ivabradine chez l’homme est une réduction spécifique, dose dépendante, de la fréquence cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec une réduction du risque de bradycardie sévère en dessous de 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux doses habituelles recommandées, la réduction de la fréquence cardiaque est d’environ 10 bpm au repos et pendant l’exercice. Ceci entraîne une réduction de la charge de travail cardiaque et de la consommation d’oxygène myocardique. L’ivabradine n’influence pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif) ou la repolarisation ventriculaire :

– dans les études d’électrophysiologie clinique, l’ivabradine n’a pas eu d’effet sur les temps de conduction auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire ou sur les intervalles QT corrigés;

– chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45%), l’ivabradine n’a pas eu d’influence délétère sur la FEVG.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité anti-angineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été étudiée dans cinq essais randomisés en double aveugle (trois versus placebo, et un chacun versus aténolol et amlodipine). Ces essais ont inclus un total de 4 111 patients souffrant d’angine de poitrine chronique stable, dont 2 617 ont reçu de l’ivabradine.

L’ivabradine 5 mg deux fois par jour s’est avérée efficace sur les paramètres des tests d’effort dans les 3 à 4 semaines de traitement. L’efficacité a été confirmée avec 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice supplémentaire par rapport à 5 mg deux fois par jour a été établi dans une étude contrôlée de référence par rapport à l’aténolol : la durée totale de l’exercice au creux de la vague a été augmentée d’environ 1 minute après un mois de traitement par 5 mg deux fois par jour et encore améliorée de près de 25 secondes après une période supplémentaire de 3 mois avec une titration forcée à 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, les bénéfices anti-angineux et anti-ischémiques de l’ivabradine ont été confirmés chez les patients âgés de 65 ans ou plus. L’efficacité des doses de 5 et 7,5 mg deux fois par jour était cohérente d’une étude à l’autre sur les paramètres des tests d’effort (durée totale de l’exercice, délai avant l’angor limite, délai avant l’apparition de l’angor et délai avant une dépression du segment ST de 1 mm) et était associée à une diminution d’environ 70 % du taux de crises d’angor. Le schéma posologique biquotidien de l’ivabradine a donné une efficacité uniforme sur 24 heures.

Dans une étude randomisée contrôlée par placebo portant sur 889 patients, l’ivabradine administrée en plus de l’aténolol 50 mg une fois par jour a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres de l’ETT au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise orale).

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo portant sur 725 patients, l’ivabradine n’a pas montré d’efficacité supplémentaire en plus de l’amlodipine 10 mg per os au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise orale) alors qu’une efficacité supplémentaire a été montrée au pic (3-4 heures après la prise orale).

Dans une étude randomisée contrôlée par placebo portant sur 1277 patients, l’ivabradine a démontré une efficacité supplémentaire statistiquement significative sur la réponse au traitement (définie comme une diminution d’au moins 3 crises d’angine par semaine et/ou une augmentation du temps jusqu’à 1 mm de dépression du segment ST d’au moins 60 s pendant un ETT sur tapis roulant) en plus de l’amlodipine 5 mg une fois par jour ou de la nifédipine GITS 30 mg une fois par jour au creux de l’activité du médicament (12 heures après la prise orale d’ivabradine) sur une période de traitement de 6 semaines (OR = 1.3, IC 95 % ; p = 0,012). L’ivabradine n’a pas montré d’efficacité supplémentaire sur les critères secondaires des paramètres ETT au creux de l’activité du médicament alors qu’une efficacité supplémentaire a été montrée au pic (3-4 heures après la prise orale d’ivabradine).

L’efficacité de l’ivabradine a été entièrement maintenue tout au long des périodes de traitement de 3 ou 4 mois dans les essais d’efficacité. Il n’a pas été mis en évidence de tolérance pharmacologique (perte d’efficacité) se développant en cours de traitement ni de phénomène de rebond après arrêt brutal du traitement. Les effets anti-angineux et anti-ischémiques de l’ivabradine ont été associés à des réductions dose-dépendantes de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit fréquence-pression (fréquence cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et à l’effort. Les effets sur la pression artérielle et la résistance vasculaire périphérique étaient mineurs et non cliniquement significatifs.

Une réduction durable de la fréquence cardiaque a été démontrée chez les patients traités par ivabradine pendant au moins un an (n = 713). Aucune influence sur le métabolisme du glucose ou des lipides n’a été observée.

L’efficacité antiangineuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été préservée chez les patients diabétiques (n = 457) avec un profil de sécurité similaire par rapport à la population globale.

Une large étude de résultats, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patients atteints de coronaropathie et de dysfonctionnement ventriculaire gauche (FEVG < 40%) en plus d’un traitement de fond optimal avec 86,9% des patients recevant des bêta-bloquants. Le principal critère d’efficacité était le composite de décès cardiovasculaire, d’hospitalisation pour IM aigu ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée. L’étude n’a pas montré de différence dans le taux du critère composite primaire dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo (risque relatif ivabradine:placebo 1,00, p = 0,945).

Dans un sous-groupe post-hoc de patients présentant un angor symptomatique lors de la randomisation (n = 1507), aucun signal de sécurité n’a été identifié concernant la mort cardiovasculaire, l’hospitalisation pour un IM aigu ou l’insuffisance cardiaque (ivabradine 12.Une vaste étude de résultats, SIGNIFY, a été réalisée chez 1 9102 patients atteints de coronaropathie et ne présentant pas d’insuffisance cardiaque clinique (FEVG > 40%), en plus d’un traitement de fond optimal. Un schéma thérapeutique supérieur à la posologie approuvée a été utilisé (dose initiale de 7,5 mg deux fois par jour. (5 mg deux fois par jour, si âge ≥ 75 ans) et titration jusqu’à 10 mg deux fois par jour). Le principal critère d’efficacité était le composite de décès cardiovasculaire ou d’infarctus non fatal. L’étude n’a montré aucune différence dans le taux du critère composite primaire (PCE) dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p = 0,197). Une bradycardie a été signalée par 17,9% des patients du groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 ont été reçus par 7,1% des patients au cours de l’étude.

Une petite augmentation statistiquement significative de l’ECP a été observée dans un sous-groupe pré-spécifié de patients angineux en classe II ou plus du SCC au départ (n = 12049) (taux annuels 3.4 % contre 2,9 %, risque relatif ivabradine/placebo 1,18, p = 0,018), mais pas dans le sous-groupe de la population angineuse globale en classe SCC ≥ I (n = 14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p = 0,110).

La dose plus élevée que celle approuvée utilisée dans l’étude n’explique pas entièrement ces résultats.

L’étude SHIFT était un vaste essai multicentrique, international, randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, mené chez 6505 patients adultes présentant une ICC chronique stable (depuis ≥ 4 semaines), de classe NYHA II à IV, avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite (FEVG ≤ 35 %) et une fréquence cardiaque au repos ≥ 70 bpm.

Les patients ont reçu des soins standard comprenant des bêta-bloquants (89%), des inhibiteurs de l’ECA et/ou des antagonistes de l’angiotensine II (91%), des diurétiques (83%) et des agents anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67 % des patients ont été traités par 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane du suivi était de 22,9 mois. Le traitement par ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur de départ de 80 bpm. La différence de fréquence cardiaque entre les bras ivabradine et placebo était de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L’étude a démontré une réduction cliniquement et statistiquement significative du risque relatif de 18% du taux du critère composite primaire de mortalité cardiovasculaire et d’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (hazard ratio : 0,82, 95% CI – p<0,0001) apparente dans les 3 mois suivant l’initiation du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2 %. Les résultats sur le critère principal sont principalement portés par les critères d’évaluation de l’insuffisance cardiaque, l’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (risque absolu réduit de 4,7%) et les décès par insuffisance cardiaque (risque absolu réduit de 1,1%).

Effet du traitement sur le critère composite principal, ses composantes et les critères d’évaluation secondaires

La réduction du critère d’évaluation principal a été observée de manière constante, indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l’étiologie de l’insuffisance cardiaque ischémique ou non ischémique et des antécédents de diabète ou d’hypertension.

Dans le sous-groupe de patients avec une FC ≥ 75 bpm (n = 4150), une réduction plus importante a été observée pour le critère composite primaire de 24% (hazard ratio : 0,76, IC 95% – p<0,0001) et pour d’autres critères secondaires, notamment le décès toutes causes confondues (hazard ratio : 0,83, IC 95% – p = 0,0109) et le décès CV (hazard ratio : 0,83, IC 95% – p = 0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil de sécurité de l’ivabradine est conforme à celui de la population globale.

Un effet significatif a été observé sur le critère composite primaire dans le groupe global de patients recevant un traitement par bêtabloquant (hazard ratio : 0,85, IC 95 % ). Dans le sous-groupe de patients présentant une FC ≥ 75 bpm et sous la dose cible recommandée de bêta-bloquant, aucun bénéfice statistiquement significatif n’a été observé sur le critère composite primaire (hazard ratio : 0,97, IC 95 % ) et sur les autres critères secondaires, notamment l’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (hazard ratio : 0.79, IC 95 % ) ou le décès par insuffisance cardiaque (rapport des risques : 0,69, IC 95 % ).

Il y avait une amélioration significative de la classe NYHA à la dernière valeur enregistrée, 887 (28 %) des patients sous ivabradine se sont améliorés contre 776 (24 %) des patients sous placebo (p = 0,001).

Dans une étude randomisée contre placebo portant sur 97 patients, les données recueillies lors d’investigations ophtalmologiques spécifiques, visant à documenter la fonction des systèmes des cônes et des bâtonnets et de la voie visuelle ascendante (c’est-à-dire électrorétinogramme, champs visuels statiques et cinétiques, vision des couleurs, acuité visuelle), chez des patients traités par ivabradine pour une angine de poitrine chronique stable sur 3 ans, n’ont pas montré de toxicité rétinienne.

Population pédiatrique

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a été réalisée chez 116 patients pédiatriques (17 mois âgés, 36 ans âgés et 63 ans âgés) présentant une ICC et une cardiomyopathie dilatée (CMD) en plus d’un traitement de fond optimal. 74 ont reçu de l’ivabradine (ratio 2:1).

La dose initiale était de 0,02 mg/kg bid dans la tranche d’âge mois, 0,05 mg/kg bid dans la tranche d’âge ans et <40 kg, et 2,5 mg bid dans la tranche d’âge ans et ≥ 40 kg. La dose a été adaptée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid et 15 mg bid respectivement. Dans cette étude, l’ivabradine a été administrée sous forme de formulation liquide orale ou de comprimé deux fois par jour. L’absence de différence pharmacocinétique entre les 2 formulations a été démontrée dans une étude ouverte randomisée en cross-over sur deux périodes chez 24 volontaires sains adultes.

Une réduction de 20 % de la fréquence cardiaque, sans bradycardie, a été obtenue par 69,9 % des patients du groupe ivabradine contre 12,2 % dans le groupe placebo pendant la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio : E = 17,24, IC 95 % ).

Les doses moyennes d’ivabradine permettant d’atteindre une HRR de 20% étaient de 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid et 4,1 ± 2,2 mg bid dans les sous-ensembles d’âge ans, ans et <40 kg et ans et ≥ 40 kg, respectivement.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8% à 45,3% à M012 dans le groupe ivabradine contre 35,4% à 42,3% dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration de la classe NYHA chez 37,7% des patients sous ivabradine contre 25,0% dans le groupe placebo. Ces améliorations n’étaient pas statistiquement significatives.

Le profil de sécurité, sur un an, était similaire à celui décrit chez les patients adultes atteints d’ICC.

Les effets à long terme de l’ivabradine sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l’efficacité à long terme du traitement par ivabradine dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’ont pas été étudiés.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec le produit de référence contenant de l’ivabradine dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement de l’angine de poitrine.