PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est exprimé à la surface des cellules normales et cancéreuses et joue un rôle dans les processus de croissance et de prolifération cellulaire. Certaines mutations activatrices de l’EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation ponctuelle L858R de l’exon 21) au sein des cellules NSCLC ont été identifiées comme contribuant à la promotion de la croissance des cellules tumorales, au blocage de l’apoptose, à l’augmentation de la production de facteurs angiogéniques et à la facilitation des processus de métastases.

Le géfitinib inhibe de manière réversible l’activité kinase de l’EGFR de type sauvage et de certaines mutations activatrices de l’EGFR, empêchant l’autophosphorylation des résidus tyrosine associés au récepteur, inhibant ainsi toute autre signalisation en aval et bloquant la prolifération dépendante de l’EGFR.

L’affinité de liaison du géfitinib pour la délétion de l’exon 19 de l’EGFR ou la mutation ponctuelle L858R de l’exon 21 est supérieure à son affinité pour l’EGFR de type sauvage. Le géfitinib inhibe également la signalisation médiée par l’IGF et le PDGF à des concentrations cliniquement pertinentes ; l’inhibition d’autres récepteurs à tyrosine kinase n’a pas été entièrement caractérisée.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

La biodisponibilité orale moyenne du géfitinib est de 60 %, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 3 à 7 heures après l’administration. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité du géfitinib dans une mesure cliniquement significative. IRESSA peut être administré avec ou sans aliments. Le géfitinib est largement distribué dans l’organisme, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre de 1400 L après administration intraveineuse. La liaison in vitro du géfitinib aux protéines plasmatiques humaines (albumine sérique et α1-glycoprotéine acide) est de 90 %, indépendamment des concentrations du médicament. Le géfitinib est un substrat de la Pglycoprotéine (P-gp) de transport membranaire, mais il est peu probable qu’il influence l’absorption du géfitinib car la P-gp est saturée à des concentrations plus élevées.

Métabolisme et élimination

Le géfitinib subit un métabolisme hépatique important chez l’homme, principalement par le CYP3A4. Trois sites de biotransformation ont été identifiés : le métabolisme du groupe N-propoxymorpholino-, la déméthylation du substituant méthoxys sur la quinazoline et la défluoration oxydative du groupe phényle halogéné. Cinq métabolites ont été entièrement identifiés dans les extraits fécaux et le principal composant actif était le O-desméthyl gefitinib produit par le métabolisme du CYP2D6 et représentait 14% de la dose.

Huit métabolites ont été identifiés dans le plasma humain. Seul le O-desméthyl gefitinib présente une exposition comparable à celle du gefitinib. Bien que ce métabolite ait une activité EGFR-TK similaire à celle du géfitinib dans le test enzymatique isolé, il n’avait que 1/14 de la puissance du géfitinib dans l’un des tests cellulaires.

Le géfitinib est principalement éliminé par le foie, avec une clairance plasmatique totale et une demi-vie d’élimination de 48 heures après administration intraveineuse. La variabilité inter-sujet (coefficient de variation) pour l’ASC chez les sujets sains était de 67%. L’administration orale quotidienne de géfitinib à des patients cancéreux a entraîné une accumulation deux fois plus importante que l’administration d’une dose unique. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 10 jours suivant l’administration quotidienne. L’excrétion du géfitinib et de ses métabolites se fait principalement par voie fécale (86%), l’élimination rénale représentant moins de 4% de la dose administrée.

Populations spécifiques

Age, sexe, poids corporel, origine ethnique ou fonction rénale

Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l’âge du patient, son poids corporel, son origine ethnique (populations incluses) ou sa clairance de la créatinine (supérieure à 20 ml/min) n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la concentration minimale prédite du géfitinib à l’état d’équilibre. Les analyses pharmacocinétiques de population de l’étude 1 ont montré que les femmes avaient une exposition 27 % plus élevée que les hommes ; cependant, cette différence n’a pas été identifiée dans les analyses des autres études cliniques sur le géfitinib. Aucun ajustement de la dose en fonction du sexe du patient n’est recommandé.

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique du géfitinib a été comparée entre des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère due à une cirrhose (selon la classification de Child-Pugh) et des sujets sains ayant une fonction hépatique normale (N=10/groupe). L’exposition systémique moyenne (AUC0-∞) a été augmentée de 40 % chez les patients présentant une insuffisance légère, de 263 % chez les patients présentant une insuffisance modérée et de 166 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Dans une étude comparant 13 patients présentant des métastases hépatiques et une insuffisance hépatique modérée à 14 patients présentant des métastases hépatiques et une fonction hépatique normale, l’exposition systémique du géfitinib était similaire .

CYP2D6 Métaboliseur pauvre

CYP2D6 métabolise le géfitinib en O-desméthyl géfitinib in vitro. Chez les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 en bonne santé, la concentration en O-desméthyl gefitinib n’était pas mesurable et l’exposition moyenne au gefitinib était 2 fois plus élevée par rapport aux métaboliseurs extensifs. Cette augmentation de l’exposition chez les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 peut être cliniquement importante car certains effets indésirables du médicament sont liés à une exposition plus élevée au géfitinib. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients dont le génotype de métaboliseur pauvre du CYP2D6 est connu, mais ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables. L’impact des médicaments inhibiteurs du CYP2D6 sur la pharmacocinétique du géfitinib n’a pas été évalué. Cependant, des précautions similaires doivent être prises lors de l’administration d’inhibiteurs du CYP2D6 avec IRESSA en raison de la possibilité d’une augmentation de l’exposition chez ces patients.

Une analyse exploratoire de la réponse à l’exposition a montré une augmentation de l’incidence de la pneumopathie interstitielle (ILD) avec une augmentation supérieure à 2 fois de l’exposition au géfitinib .

Interactions médicamenteuses

Fort inducteur du CYP3A4

L’administration concomitante de rifampicine (600 mg QD pendant 16 jours), un fort inducteur du CYP3A4, avec le géfitinib (500 mg en dose unique au jour 10 de l’administration du géfitinib) a réduit l’ASC moyenne du géfitinib de 83% .

Inhibiteur du CYP3A4

L’administration concomitante d’itraconazole (200 mg QD pendant 12 jours), un inhibiteur du CYP3A4, avec le gefitinib (250 mg en dose unique au jour 4 de l’administration d’itraconazole) à des sujets masculins sains, a augmenté l’ASC moyenne du gefitinib de 80% .

Médicaments affectant le pH gastrique

La co-administration de fortes doses de ranitidine avec du bicarbonate de sodium (pour maintenir le pH gastrique au-dessus de pH 5,0) à des sujets sains a diminué l’ASC moyenne du gefitinib de 47 % .

Dans les études sur les microsomes hépatiques humains, le géfitinib n’a pas eu d’effet inhibiteur sur les activités des CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4 à des concentrations allant de 2 à 5000 ng/mL. A la plus forte concentration étudiée (5000 ng/mL), le géfitinib a inhibé le CYP2C19 de 24% et le CYP2D6 de 43%.

L’exposition au métoprolol, un substrat du CYP2D6, a été augmentée de 30% lorsqu’il a été administré au jour 15 de la posologie du géfitinib (500 mg par jour pendant 28 jours) chez des patients atteints de tumeurs solides.

Études cliniques

Cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC)

Étude 1

L’efficacité et l’innocuité d’IRESSA pour le traitement de première ligne des patients atteints de CBNPC métastatique contenant des délétions de l’exon 19 de l’EGFR ou des mutations de substitution L858R ont été démontrées dans une étude clinique multicentrique, à un seul bras et ouverte (étude 1). Au total, 106 patients naïfs de traitement atteints d’un CBNPC métastatique présentant une mutation de l’EGFR ont reçu IRESSA à la dose de 250 mg une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité intolérable. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse objective (ORR) selon la norme RECIST v1.1, évalué à la fois par un examen central indépendant et à l’insu (BICR) et par les investigateurs. La durée de la réponse (DOR) était un critère d’évaluation supplémentaire. Les patients éligibles devaient présenter une délétion dans l’exon 19 de l’EGFR ou une mutation par substitution L858R, L861Q ou G719X et aucune mutation T790M ou S768I ou insertion dans l’exon 20 dans les échantillons de tumeurs, comme déterminé prospectivement par un test d’essai clinique. Les échantillons tumoraux de 87 patients ont été testés rétrospectivement à l’aide du kit PCR therascreen® EGFR RGQ.

Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes : âge médian de 65 ans, âge de 75 ans ou plus (25 %), âge inférieur à 65 ans (49 %), race blanche (100 %), femme (71 %), jamais fumeur (64 %), OMS PS 0 (45 %), OMS PS 1 (48 %), OMS PS 2 (7 %) et histologie d’adénocarcinome (97 %). Soixante patients présentaient des délétions de l’exon 19 (65 %), 29 patients présentaient une substitution L858R (31 %), tandis que deux patients présentaient chacun des tumeurs abritant une mutation de substitution L861Q ou G719X.

La durée médiane du traitement était de 8,0 mois. Les résultats d’efficacité de l’étude 1 sont résumés ci-dessous.

Tableau 3 – Résultats d’efficacité de l’étude 1

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Paramètre d’efficacité	Évaluation du BICR1 (n=106)2	Évaluation de l’investigateur (n=106)
Taux de réponse objective3	50%	70%
(IC 95%)	(41, 59)	(61, 78)
Taux de réponse complète	0.9%	1.9%
Taux de réponse partielle	49%	68%
Durée médiane de la réponse (mois)	6.0	8,3
(IC 95%)	(5,6, 11,1)	(7,6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 patients sans lésion cible au départ détectée par BICR ont été considérés comme non répondeurs 3 Déterminé par RECIST v 1.1

Les taux de réponse étaient similaires chez les patients dont les tumeurs présentaient des délétions de l’exon 19 de l’EGFR et des mutations de substitution L858R de l’exon 21. Deux réponses partielles ont été observées chez les deux patients dont les tumeurs présentaient une mutation de substitution G719X avec une durée de réponse d’au moins 2,8 mois et 5,6 mois, respectivement. Un des deux patients dont les tumeurs présentaient une mutation de substitution L861Q a également obtenu une réponse partielle avec une durée de réponse d’au moins 2,8 mois.

Etude 2

Les résultats de l’étude 1 ont été étayés par une analyse exploratoire d’un sous-ensemble d’une étude randomisée, multicentrique et ouverte (étude 2) menée chez des patients atteints d’un CBNPC métastatique d’histologie adénocarcinome recevant un traitement de première ligne. Les patients ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir IRESSA 250 mg par voie orale une fois par jour ou jusqu’à 6 cycles de carboplatine/paclitaxel. Les critères d’efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (TRO) évalués par l’ICBR.

La population du sous-ensemble était composée de 186 des 1217 patients (15%) déterminés comme étant positifs pour l’EGFR par le même test d’essai clinique que celui utilisé dans l’étude 1 et dont les scans radiographiques étaient disponibles pour une évaluation rétrospective par l’ICBR. Dans ce sous-ensemble, il y avait 88 patients traités par IRESSA et 98 patients traités par carboplatine/paclitaxel.

Les caractéristiques démographiques et de base de ce sous-ensemble étaient les suivantes : âge médian de 59 ans, âge de 75 ans ou plus (7 %), âge inférieur à 65 ans (70 %), Asiatique (100 %), femme (83 %), jamais fumeur (96 %), histologie de l’adénocarcinome (100 %) et PS 0-1 (94 %).

La durée médiane du traitement des patients traités par IRESSA était de 9,8 mois. Le rapport de risque pour la SSP favorisait les patients traités par IRESSA avec une SSP médiane de 10,9 mois pour les patients traités par IRESSA et de 7,4 mois pour les patients traités par carboplatine/paclitaxel, selon l’évaluation du BICR. De plus, le taux de réponse objective était de 67 % (IC à 95 % : 56, 77) pour les patients traités par IRESSA et de 41 % (IC à 95 % : 31, 51) pour les patients traités par carboplatine/paclitaxel, selon l’évaluation de l’ICRB. La durée médiane de la réponse était de 9,6 mois pour les patients traités par IRESSA et de 5,5 mois pour les patients traités par carboplatine/paclitaxel.