Le stress chronique entraîne une immunosénescence prématurée et une augmentation de l’inflammation
L’immunosénescence peut être influencée de manière significative par le stress psychologique et les hormones de stress associées. Il existe d’incroyables similitudes entre l’immunosénescence et les changements immunologiques liés au stress. En effet, la plupart des changements cellulaires et moléculaires observés au cours de l’immunosénescence sont retrouvés de manière similaire chez les adultes soumis à un stress chronique ou lors d’une thérapie à long terme avec des glucocorticoïdes (GC) oraux ou intraveineux . Par exemple, les adultes stressés présentent une involution thymique importante, une diminution du nombre et des fonctions des lymphocytes T, une augmentation des cellules tueuses naturelles (NK) et des neutrophiles, une augmentation des cytokines pro-inflammatoires dans le plasma, une augmentation du stress oxydatif et un raccourcissement des télomères par rapport aux individus non stressés. Ces changements ont été associés à une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez les sujets stressés. Plusieurs pathologies liées au vieillissement sont en effet observées suite à une exposition excessive aux GC, notamment l’atrophie musculaire , l’ostéoporose/hypercalcémie , l’hyperglycémie/hyperlipidémie, l’athérosclérose, le diabète de type 2 et la dépression majeure .
Nous avons précédemment démontré qu’un vieillissement strictement sain est associé à un stress psychologique important. En particulier, il a été constaté que les personnes âgées strictement saines sont plus stressées, anxieuses et déprimées que les jeunes adultes . En parallèle, ils présentaient un rapport cortisol : déhydroépiandrostérone (DHEA) plus élevé que les jeunes adultes. L’altération de la sécrétion de DHEA, associée à une augmentation du cortisol, entraîne une exposition accrue des cellules lymphoïdes aux effets délétères de l’activité GC. En effet, il existe une interaction importante entre les systèmes immunitaire et endocrinien, et on a constaté que l’augmentation du rapport cortisol : DHEA est corrélée à une réduction de la prolifération des cellules T et à une diminution de la sensibilité cellulaire aux GC. La DHEA a des actions anti-GC qui peuvent atténuer les effets de l’inflammation et du stress oxydatif. Il s’ensuit que les fonctions neuroendocriniennes altérées, en particulier celles liées à l’activation de l’axe hypothalamus-pituitaire-surrénalien (HPA), peuvent sous-tendre plusieurs caractéristiques de l’immunosénescence.
Des travaux antérieurs ont suggéré des liens possibles entre la sénescence endocrinienne et l’immunosénescence, selon lesquels les augmentations des cytokines inflammatoires liées à l’âge affectent la libération d’hormones et, inversement, les changements hormonaux associés au vieillissement influencent les réseaux de cytokines . En effet, on sait depuis longtemps que les cytokines pro-inflammatoires peuvent facilement activer l’axe HPA pendant une infection et après l’administration de cytokines . La production systémique de cortisol actif à partir de cortisone inactive, via une expression et une activation accrues de l’enzyme corticostéroïde 11-bêta-déhydrogénase isozyme 1 (11-β-HSD1), est également influencée par les cytokines inflammatoires. D’autres études ont établi un lien entre le déclin de la production de DHEA lié à l’âge et l’augmentation des taux sériques d’IL-6 . L’excès relatif de GC résultant de l’augmentation du rapport cortisol : DHEA peut être associé à l’accélération des caractéristiques du vieillissement inflammatoire. Cependant, une question reste en suspens : comment des hormones anti-inflammatoires aussi puissantes (c’est-à-dire les GC) favorisent-elles l’inflammation ? Tout d’abord, l’augmentation des taux de GC entraînerait une augmentation de la graisse abdominale (comme on l’observe au cours du vieillissement ou du traitement par GC) et le développement du syndrome métabolique. Les adipocytes et les macrophages infiltrés sécrètent diverses adipokines (par exemple IL-6, IL-18, leptine et TNF-α) qui atteignent la circulation et peuvent ainsi contribuer à l’inflammation . Deuxièmement, l’augmentation chronique des taux de GC rendrait les cellules immunitaires plus résistantes aux stéroïdes. La résistance acquise aux stéroïdes liée à l’âge rendrait les cellules peu réactives aux actions anti-inflammatoires des GC endogènes et conduirait ainsi à une inflammation périphérique plus importante.
La superposition du stress chronique à l’immunosénescence a des conséquences néfastes importantes sur la santé des personnes âgées. L’un des modèles courants de stress chronique au cours du vieillissement est la prise en charge d’un membre de la famille atteint de démence. Comparés aux non-aidants, les sujets qui s’occupent d’un conjoint victime d’un accident vasculaire cérébral ou d’une démence déclarent davantage de maladies infectieuses, ont des réponses immunitaires plus faibles au virus de la grippe, présentent une cicatrisation lente des plaies, sont plus susceptibles de développer une hypertension légère et pourraient être plus exposés aux maladies coronariennes. Ces changements cliniques importants sont certainement impliqués avec l’augmentation globale du risque relatif de mortalité chez les aidants.
Le stress chronique au cours du vieillissement entraîne une immunosénescence accélérée. Une étude précédente a indiqué que l’IL-6 peut être impliqué dans l’augmentation de la morbidité dans les populations de soignants . Dans une étude longitudinale sur 6 ans, ces auteurs ont observé que le taux moyen d’augmentation de l’IL-6 des aidants était environ quatre fois plus élevé que celui des non-aidants. Le stress chronique chez les personnes âgées a également été associé à une augmentation supplémentaire des niveaux de CRP plasmatique. Miller et al. ont récemment signalé une augmentation de l’expression de NF-κB, un facteur de transcription pro-inflammatoire clé, dans les cellules des aidants familiaux de patients atteints de tumeurs cérébrales. Nous avons précédemment démontré que les personnes âgées aidant des patients atteints de démence présentaient une prolifération réduite des lymphocytes T en association avec des niveaux accrus de cortisol par rapport aux personnes âgées non stressées. En outre, les lymphocytes des aidants étaient plus résistants aux GC que ceux des non aidants. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le stress chronique accélère l’inflammation et conduit à des caractéristiques de vieillissement prématuré des cellules T.
Un stress oxydatif accru a également été associé au stress chronique chez les personnes âgées. Bien que l’oxi-inflammation ait été discutée ici dans le contexte d’un déclin des fonctions physiologiques lié à l’âge (y compris celles du système immunitaire), il convient de noter que les sujets âgés qui restent en bonne santé ont des niveaux de stress oxydatif similaires à ceux des jeunes adultes , ou au moins des défenses antioxydantes comparables . Il semble donc que des facteurs liés au mode de vie, tels que le tabagisme, la sédentarité et le stress psychologique, aient des effets néfastes importants sur l’oxydation. Plusieurs études ont signalé une augmentation des marqueurs d’oxydation associée à un stress psychologique aigu ou chronique chez l’homme. Il existe également des preuves de l’augmentation du stress oxydatif et du raccourcissement des télomères chez les patients souffrant de dépression majeure et de maladie bipolaire. Il est intéressant de noter que les troubles de l’humeur et la maladie bipolaire ont été associés à une inflammation chronique de bas grade, comme le suggère l’augmentation des taux plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires et de réactifs de la phase aiguë (par exemple, la CRP) . La dépression majeure (ou les états dépressifs) est assez fréquente dans les populations âgées et le stress oxydatif lié au stress peut donc conduire à une sénescence cellulaire accélérée et à une inflammation plus importante. Les facteurs sous-jacents reliant le stress psychologique, la dépression et le stress oxydatif sont encore obscurs mais pourraient être médiés en partie par des augmentations du rapport cortisol : DHEA.