La cystite hémorragique est rare lorsque l’ifosfamide est administré avec le mesna. Un effet secondaire fréquent et limitant la dose est l’encéphalopathie (dysfonctionnement du cerveau). Elle survient sous une forme ou une autre chez jusqu’à 50 % des personnes recevant cet agent. La réaction est probablement médiée par le chloroacétaldéhyde, l’un des produits de dégradation de la molécule d’ifosfamide, qui a des propriétés chimiques similaires à celles de l’acétaldéhyde et de l’hydrate de chloral. Les symptômes de l’encéphalopathie de l’ifosfamide peuvent aller de légers (difficultés de concentration, fatigue), à modérés (délire, psychose), à graves (état épileptique non convulsif ou coma). Chez les enfants, cela peut interférer avec le développement neurologique. Outre le cerveau, l’ifosfamide peut également affecter les nerfs périphériques. La gravité de la réaction peut être classée selon les critères du National Cancer Institute ou de Meanwell (grade I-IV). Des problèmes cérébraux antérieurs et un faible taux d’albumine dans le sang augmentent la probabilité d’une encéphalopathie à l’ifosfamide. Dans la plupart des cas, la réaction disparaît spontanément dans les 72 heures. Si elle se développe pendant une perfusion du médicament, il est conseillé d’interrompre la perfusion. Le traitement le plus efficace de l’encéphalopathie sévère (grade III-IV) est une solution intraveineuse de bleu de méthylène, qui semble raccourcir la durée de l’encéphalopathie ; le mécanisme d’action exact du bleu de méthylène n’est pas clair. Dans certains cas, le bleu de méthylène peut être utilisé comme prophylaxie avant l’administration de nouvelles doses d’ifosfamide. Les autres traitements comprennent l’albumine et la thiamine, et la dialyse comme modalité de secours.

L’ifosfamide peut également provoquer une acidose à trou anionique normal, plus précisément une acidose tubulaire rénale de type 2.