Toxicité de la vitamine D, hypercalcémie et hypercalciurie
L’hypervitaminose D se produit lorsque des doses extrêmement importantes de vitamine D sont administrées par voie orale, ou dans le cadre de doses topiques importantes sur une peau enflammée, ou encore via une production endogène accrue dans plusieurs états pathologiques (sarcoïdose, etc.). La toxicité liée à l’administration de calcitriol est beaucoup plus probable car elle contourne les mécanismes de protection de l’organisme par lesquels l’hypercalcémie stoppe la sécrétion de PTH et inhibe l’activité rénale du CYP27B1. La toxicité de la vitamine D se caractérise par diverses manifestations cliniques : hypercalcémie, hypercalciurie, calcifications ectopiques, hyperphosphatémie, calculs rénaux, polyurie et polydipsie, hypertension, anorexie, nausées, vomissements et constipation. L’exposition excessive au soleil ne provoque pas d’hypercalcémie symptomatique, en raison de la photodégradation de la prévitamine D3 en stérols inactifs (tachystérol et lumistérol) dans la peau, ainsi que de l’effet protecteur de la production de mélanine dans la peau irradiée, qui agit comme un écran solaire naturel. Les doses toxiques de vitamine D n’ont pas été établies pour tous les groupes d’âge. Bien que la toxicité de la vitamine D se produise généralement lors de l’administration de doses quotidiennes supérieures à 10 000 UI/jour (250 μg/jour), l’augmentation de l’incidence de la néphrocalcinose a été constatée avec des doses beaucoup plus faibles de vitamine D3 (400-1000 UI/jour, 10-25 μg/jour) dans l’essai clinique WHI lorsqu’elle était administrée en même temps que des suppléments de calcium . Ainsi, une surveillance de la toxicité est recommandée lors de l’administration de doses de vitamine D supérieures à 50 μg/jour (2000 UI/jour) ou de doses plus faibles de façon chronique avec des suppléments de calcium. Les vitamines D2 et D3 entraînent une toxicité plus prolongée que la 25(OH)D ou la 1,25(OH)D en raison d’une solubilité lipidique accrue, ce qui entraîne un potentiel de toxicité prolongée jusqu’à 18 mois .
La 1α-hydroxylase extrarénale joue un rôle clé dans certains états hypercalcémiques. La preuve de l’importance clinique de la production extrarénale de 1,25(OH)2D a été fournie pour la première fois par des études sur un patient anéphrique atteint de sarcoïdose qui a développé une hypercalcémie . Alors que la 1α-hydroxylase rénale est sous le contrôle du calcium, de la parathormone, du FGF23 et du phosphate, mais pas des stéroïdes, la 1α-hydroxylase des macrophages extrarénaux présente une sensibilité accrue aux corticostéroïdes, mais ne répond pas à l’effet régulateur de la PTH ou du phosphate. Dans un modèle proposé par Hewison et Adams, le macrophage dépourvu de 24-hydroxylase échapperait à un autre mécanisme de rétroaction négative qui détourne la 1,25(OH)2D vers des métabolites inactifs. On peut s’attendre à ce qu’une hypercalcémie survienne chez 7 à 24 % des patients atteints de sarcoïdose. Des cultures de macrophages alvéolaires pulmonaires provenant de patients atteints de sarcoïdose pulmonaire diffuse se sont révélées capables de produire de la 1,25(OH)2D en excès, par rapport aux macrophages provenant de patients dont la maladie est moins grave. Outre la sarcoïdose, d’autres troubles granulomateux ont été associés à une hypercalcémie et à des taux élevés de 1,25(OH)2D, notamment la tuberculose, la lèpre, la granulomatose induite par la silicone, la candidose disséminée et d’autres maladies granulomateuses fongiques comme la coccidiomycose. Les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens ont été associés à des taux élevés de 1,25(OH)2D . Cependant, des études suggèrent que la cellule de lymphome elle-même pourrait ne pas être responsable de l’activité 1α-hydroxylase trouvée chez les patients atteints de lymphome, mais que ce sont plutôt les macrophages associés qui produisent la 1,25(OH)2D .
Des niveaux élevés de 1,25(OH)2D sont observés pendant la grossesse et l’œstrogénothérapie . La DBP est stimulée par les œstrogènes et les taux de 1,25(OH)2D totale et libre sont élevés pendant la grossesse et l’œstrogénothérapie. On pense que seule l’hormone libre est active. L’augmentation de la 1,25(OH)2D peut augmenter l’absorption intestinale du calcium qui se produit pendant la grossesse et qui est nécessaire pour fournir du calcium au squelette du fœtus en développement. Le métabolisme de la vitamine D pendant la grossesse a été examiné .
L’hypercalciurie idiopathique, la forme la plus courante de la maladie des calculs rénaux, se caractérise par une hyperabsorption du calcium, une hypercalciurie et des taux de 1,25(OH)2D normaux ou élevés . L’hypercalciurie chez les rats formant des calculs hypercalciuriques génétiques (GHS) a été étudiée comme modèle des conditions d’hyperabsorption du calcium dans l’intestin humain. Les rats GHS dont les taux sériques de 1,25(OH)2D sont normaux sont hyperabsorptifs et présentent un nombre de VDR supérieur à la normale dans l’intestin, les reins et les os. La régulation à la hausse des VDR est associée à la régulation à la baisse du produit du gène Snail et vice versa dans les tissus normaux et malins du côlon . Ces résultats prouvent que l’élévation du VDR chez les rats atteints du SGH est probablement due à une dérépression résultant de la réduction de la liaison de Snail au promoteur du VDR et de l’hyperacétylation de l’histone H(3) . Les rats atteints de SHG répondent de manière excessive à des doses modestes de 1,25(OH)2D3 en régulant à la hausse l’expression du gène VDR, ce qui suggère que les rats atteints de SHG peuvent être sensibles à de petites fluctuations du taux sérique de 1,25(OH)2D3, ce qui peut amplifier de manière pathologique les actions de la 1,25(OH)2D3 sur le métabolisme du calcium et contribuer ainsi à l’hypercalciurie et à la formation de calculs. La similitude de ce processus avec la maladie rénale humaine n’est pas encore claire.