Modèle d’hyperhomocystéinémie : Pathologie vasculaire primaire-microhémorragie
L’hyperhomocystéinémie (HHcy) est reconnue comme un facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires (Sudduth et al., 2013 ; Troen et al., 2008 ; Bostom et al., 1999), ainsi que de la MA (Oulhaj et al., 2010 ; Hooshmand et al., 2013). Des taux élevés d’homocystéine plasmatique induisent à eux seuls des déficits cognitifs dans des modèles de souris et de rats (Sudduth et al., 2013 ; Troen et al., 2008 ; Troen, 2005 ; Jadavji et al., 2012). L’HHcy peut être obtenue par voie génétique ou par modification du régime alimentaire. Sur le plan génétique, la délétion des gènes de la cystathionine-bêta-synthase (CBS) ou de la méthylène-tétrahydrofolate-réductase (MTHFR) entraîne l’HHcy (Jadavji et al., 2012 ; Lentz et al., 2000 ; Mikael et al., 2009). Le HHcy est catégorisé comme léger (12-30 μmol/L), modéré (30-100 μmol/L) ou sévère (>100 μmol/L) (Ernest et al., 2005). Chez la souris, l’HHcy peut être induite par l’administration d’un régime déficient en vitamines B6, B12 et B9 complété par de la méthionine pendant 14 semaines à 6 mois. Ce régime fait en sorte que la voie métabolique à 1 carbone produise de l’HHcy avec une dégradation minimale en cystéine. Les souris âgées de 6 à 12 mois présentent des élévations significatives des taux d’homocystéine plasmatique, tant chez les souris de type sauvage (WT) que chez les souris APP/presenilin (PS1), lorsqu’elles sont soumises à ce régime (Sudduth et al., 2013, 2014). En outre, la délétion du gène MTHFR ou du gène CBS entraîne une HHcy chez les souris (Lentz et al., 2000 ; Chen et al., 2001 ; Devlin et al., 2004). Enfin, la supplémentation alimentaire des souris en Hcy peut entraîner une HHcy légère (Thampi et al., 2008).
Sudduth et al. (2014) ont constaté chez des souris APP/PS1 avec une HHcy modérée que l’HHcy n’affectait pas les niveaux de bêta-amyloïde (Aβ), mais que le dépôt d’amyloïde était davantage associé au système vasculaire. Dans le cortex frontal et l’hippocampe, on a observé une réduction de 50 à 60 % de l’amyloïde parenchymateuse et plus du double de la quantité d’AAC chez les souris APP/PS1 HHcy par rapport aux souris APP/PS1 témoins. De plus, il semble y avoir un effet additif du HHcy chez les souris APP/PS1 sur les déficits comportementaux dans le labyrinthe aquatique à bras radial. D’autres études ont également montré dans des modèles de souris que l’HHcy ne modifie pas de manière significative les niveaux d’Aβ (Bernardo et al., 2007 ; Zhuo et Pratico, 2010). Il est important de noter que ces résultats semblent se traduire dans la condition humaine, où des niveaux élevés d’homocystéine plasmatique ont été associés à une atrophie accrue de l’hippocampe, indépendamment de la charge amyloïde du cerveau (Choe et al., 2014).
Le(s) mécanisme(s) sous-jacent(s) par lesquels l’HHcy entraîne une pathologie cérébrovasculaire et une déficience cognitive reste(nt) mal compris au moment de la rédaction de ce chapitre ; cependant, des études sont en cours. L’accent est mis sur le stress oxydatif et la réponse inflammatoire. Les souris présentant une HHcy modérée présentent une réponse pro-inflammatoire significative dans le cerveau, comme le montre l’expression de cytokines telles que l’interleukine (IL) 1β, le facteur de nécrose tumorale (TNF) α et l’IL-6 (Sudduth et al., 2013). En outre, lorsque l’HHcy a été induite chez des souris APP/PS1, l’état neuroinflammatoire a semblé passer d’un état de réparation des blessures/antiinflammatoire à l’état proinflammatoire (Sudduth et al, 2014), ce qui indique que l’HHcy est un puissant stimulus inflammatoire.
La MMP9 est un médiateur critique de la transformation hémorragique après un événement ischémique cérébral, de la formation de WML et de la rupture de la BHE dans le VCID (Klein et Bischoff, 2011 ; Candelario-Jalil et al., 2011). La MMP9 est également régulée par les cytokines pro-inflammatoires IL-1b et TNFα (Klein et Bischoff, 2011 ; Loesch et al., 2010 ; Chakrabarti et al., 2006). À son tour, la MMP9 régule les formes actives de ces cytokines. Une expression et une activité accrues du système MMP9 ont été associées à une hémorragie cérébrale résultant du CAA (Sudduth et al., 2014 ; Lee et al., 2005 ; Hernandez-Guillamon et al., 2012 ; Zhao et al., 2015).
Hallacoglu et al. (2011) ont mis au point une méthode non invasive de spectroscopie dans le proche infrarouge pour obtenir des mesures quantitatives et dynamiques de la concentration absolue d’hémoglobine dans le cerveau et de la saturation en oxygène. Cette méthode peut aider à déterminer l’étendue du dysfonctionnement microvasculaire dans la DAVC. Les rats nourris avec un régime déficient en folates uniquement ont présenté des valeurs de base significativement plus basses d’oxyhémoglobine, de concentration totale d’hémoglobine et de saturation en oxygène de l’hémoglobine. Par conséquent, l’anomalie microvasculaire et la diminution de l’apport en oxygène constituent un mécanisme potentiel de déficience cognitive dans l’HHcy.