L’hyperekplexie est connue pour être causée par une variété de gènes, codant pour des protéines pré- et postsynaptiques. Les symptômes affichés, ainsi que les formes d’hérédité, varient en fonction du gène affecté.
GLRA1Edit
Le premier gène lié de manière concluante à l’hyperekplexie a été GLRA1. Le gène GLRA1 code pour la sous-unité alpha-1 du récepteur de la glycine qui, avec la sous-unité bêta du récepteur de la glycine, forme les récepteurs synaptiques de la glycine. Les récepteurs de la glycine inhibiteurs sont des canaux de chlorure dépendant d’un ligand qui facilitent les réponses rapides dans le tronc cérébral et la moelle épinière. Les récepteurs homomériques de la glycine composés exclusivement de sous-unités alpha-1 présentent une électrophysiologie normale des canaux ioniques mais ne sont pas séquestrés à la jonction synaptique. Les récepteurs natifs de la glycine sont donc supposés être des hétéromères des sous-unités alpha-1 et bêta, dans un rapport 3:2 ou 2:3.
Dans ces hétéromères, on pense que les sous-unités alpha-1 se lient à la glycine et subissent un changement de conformation, induisant un changement de conformation dans le pentamère, provoquant l’ouverture du canal ionique. Bien que l’hérédité autosomique dominante ait été initialement rapportée, il existe au moins autant de cas décrits avec une hérédité autosomique récessive. Jusqu’à présent, la règle générale est que les mutations provoquant des protéines structurellement normales qui ne peuvent pas lier la glycine ou qui ne peuvent pas subir correctement un changement de conformation requis entraîneront une forme dominante de la maladie, tandis que les mutations qui entraînent des sous-unités tronquées ou sauvagement malformées qui ne peuvent pas être intégrées dans une protéine réceptrice entraîneront une forme récessive.
GLRBEdit
Le gène GLRB code pour la sous-unité bêta du récepteur de la glycine. Les récepteurs homomériques de la glycine composés de sous-unités bêta ne s’ouvrent pas en réponse à la stimulation de la glycine, cependant, la sous-unité bêta est essentielle à la localisation correcte du récepteur par ses interactions avec la géphyrine, ce qui entraîne le regroupement des récepteurs au niveau de la fente synaptique. À ce titre, les défauts au sein du gène GLRB présentent une hérédité autosomique récessive.
SLC6A5Edit
Le gène SLC6A5 code pour le transporteur GlyT2, un transporteur neuronal pré-synaptique de recapture de la glycine. Par rapport au transporteur GlyT1, que l’on trouve surtout dans les cellules gliales, GlyT2 permet de maintenir une concentration élevée de glycine dans la terminaison axonale des neurones glycinergiques. Des mutations du gène SLC6A5 ont été associées à l’hyperekplexie de manière autosomique récessive. On suppose que les défauts dans ce gène affectent soit l’incorporation du transporteur dans la membrane cellulaire, soit son affinité pour les molécules qu’il transporte : ions sodium, ions chlorure et glycine. L’une ou l’autre de ces actions réduirait considérablement la capacité de la cellule pré-synaptique à produire les fortes concentrations vésiculaires de glycine nécessaires à une neurotransmission correcte de la glycine. GPHN et ARHGEF9 sont souvent inclus dans les listes des causes génétiques de l’hyperekplexie – mais en fait, ils produisent un phénotype beaucoup plus complexe, très distinct de l’hyperekplexie classique. En tant que tels, ils ne sont plus considérés comme des gènes causaux.
GPHNEdit
La géphyrine, une protéine membranaire intégrale censée coordonner les récepteurs de la glycine, est codée par le gène GPHN. Une mutation hétérozygote de ce gène a été identifiée dans un cas sporadique d’hyperekplexie, bien que les données expérimentales ne permettent pas de savoir si cette mutation est pathogène. La géphyrine est essentielle pour le regroupement des récepteurs de la glycine aux jonctions synaptiques grâce à son action de liaison à la fois de la sous-unité bêta du récepteur de la glycine et des structures microtubulaires cellulaires internes. La géphyrine contribue également au regroupement des récepteurs GABA au niveau des synapses et à la synthèse du cofacteur de molybdène. En raison de sa nature multifonctionnelle, il n’est pas présumé être une source génétique commune de l’hyperekplexie.
ARHGEF9Edit
Il a été démontré qu’un défaut dans le gène codant pour la collybistine (ARHGEF9) provoque une hyperekplexie de concert avec l’épilepsie. Comme le gène ARHGEF9 se trouve sur le chromosome X, ce gène présente une hérédité récessive liée à l’X. La protéine collybistine est responsable du bon ciblage de la géphyrine, ce qui est crucial pour la bonne localisation des récepteurs de la glycine et du GABA. Des déficiences dans la fonction de la collybistine entraîneraient un manque artificiel de récepteurs de la glycine et du GABA au niveau de la fente synaptique.