PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le mécanisme précis par lequel le tasimelteon exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints de Non24 n’est pas connu. Le tasimelteon est un anagoniste des récepteurs MT1 et MT2 de la mélatonine. Ces récepteurs seraient impliqués dans le contrôle des rythmes circadiens.

Pharmacodynamique

HETLIOZ est un agoniste au niveau des récepteurs MT1 et MT2. HETLIOZexprime une plus grande affinité pour le récepteur MT2 par rapport au récepteur MT1. Les métabolites les plus abondants d’HETLIOZ ont moins d’un dixième de l’affinité de liaison de la molécule mère pour les récepteurs MT1 et MT2.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d’HETLIOZ est linéaire sur des doses allant de 3 à 300 mg (0,15 à 15 fois la dose quotidienne recommandée). Lapharmacocinétique d’HETLIOZ et de ses métabolites n’a pas été modifiée par des doses quotidiennes répétées.

Absorption

La biodisponibilité orale absolue est de 38,3 %. Le pic de concentration (Tmax) du tasimelteon est survenu environ 0,5 à 3 heures après l’administration orale à jeun.

Lorsqu’il a été administré avec un repas riche en graisses, la Cmax du tasimelteon était 44 % plus faible que lorsqu’il a été administré à jeun, et le Tmax médian a été retardé d’environ 1,75 heure. Par conséquent, HETLIOZ doit être pris à jeun.

Distribution

Le volume apparent de distribution orale du tasimelteon à l’état d’équilibre chez les jeunes sujets sains est d’environ 59 -126 L. Aux concentrations thérapeutiques, le tasimelteon est lié aux protéines à environ 90 %.

Métabolisme

Le tasimelteon est largement métabolisé. Le métabolisme du tasimelteon consiste principalement en une oxydation sur plusieurs sites et une désalkylation oxydative entraînant l’ouverture du cycle dihydrofurane suivie d’une nouvelle oxydation pour donner un acide carboxylique. CYP1A2 et CYP3A4 sont les principales isozymes impliquées dans le métabolisme du tasimelteon.

La glucuronidation phénolique est la principale voie métabolique de phase II.

Les principaux métabolites avaient une activité 13 fois ou moins importante au niveau des récepteurs de la mélatonine par rapport au tasimelteon.

Elimination

Après administration orale de tasimelteon radiomarqué, 80 % de la radioactivité totale a été excrétée dans les urines et environ4 % dans les fèces, soit une récupération moyenne de 84 %. Moins de 1 % de la dose a été excrété dans l’urine sous forme de composé parent.

La demi-vie d’élimination moyenne observée pour le tasimelteon est de 1,3 ± 0,4 heure. La demi-vie d’élimination terminale moyenne ± écart-type des principaux métabolites varie de 1,3 ± 0,5 à 3,7 ± 2,2.

L’administration répétée d’une dose quotidienne unique d’HETLIOZ n’entraîne pas de modification des paramètres pharmacocinétiques ni d’accumulation significative de tasimelteon.

Etudes dans des populations spécifiques

Personnes âgées

Chez les sujets âgés, l’exposition au tasimelteon a augmenté d’environ deux fois par rapport aux adultes non âgés.

Genre

L’exposition globale moyenne au tasimelteon étaitapproximativement 20 à 30% plus élevée chez les sujets féminins que chez les sujets masculins.

Race

L’effet de la race sur l’exposition à HETLIOZ n’a pas été évalué.

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique d’une dose de 20 mg d’HETLIOZ a été comparé chez huit sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-PughScore ≥ 5 et ≤ 6 points), huit sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-PughScore ≥ 7 et ≤ 9 points) et 13 sujets sains appariés. L’exposition au tasimelteon a été multipliée par moins de deux chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. HETLIOZ n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et n’est pas recommandé chez ces patients.

Insuffisance rénale

Le profil pharmacocinétique d’une dose de 20 mg d’HETLIOZ a été comparé chez huit sujets présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé ≤ 29 ml/min/1.73m²), huit sujets atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) (DFG < 15 ml/min/1,73m²)nécessitant une hémodialyse, et seize témoins sains appariés. Il n’y avait pas de relation apparente entre la CL/F du tasimelteon et la fonction rénale, mesurée par la clairance estimée de la créatinine ou le DFGe. Les sujets présentant une insuffisance rénale sévère avaient une clairance inférieure de 30 %, et la clairance chez les sujets atteints d’IRT était comparable à celle des sujets sains. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale.

Fumeurs (le tabagisme est un inducteur modéré du CYP1A2)

L’exposition au tasimelteon a diminué d’environ 40 % chez les fumeurs, par rapport aux non-fumeurs .

Etudes d’interactions médicamenteuses

Aucune interaction médicamenteuse potentielle n’a été identifiée dans les études invitro avec les inducteurs ou inhibiteurs du CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 et les transporteurs incluant la P-glycoprotéine, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 et OAT3.

Effet d’autres médicaments sur HETLIOZ

Les médicaments qui inhibent le CYP1A2 et le CYP3A4 devraient altérer le métabolisme du tasimelteon.

Fluvoxamine (fort inhibiteur du CYP1A2) : l’ASC0-inf et la Cmax du tasimelteon ont augmenté respectivement de 7 fois et de 2 fois lors de l’administration de 50 mg de fluvoxamine (après 6 jours de fluvoxamine 50 mg par jour) .

Kétoconazole (inhibiteur fort du CYP3A4) : l’exposition au tasimelteone a augmenté d’environ 50 % en cas d’administration concomitante avec le kétoconazole400 mg (après 5 jours de kétoconazole 400 mg par jour) .

Rifampicine (inducteur fort du CYP3A4 et modéré du CYP2C19):l’exposition du tasimelteon a diminué d’environ 90% lorsqu’il a été co-administré avec la rifampicine 600 mg (après 11 jours de rifampicine 600 mg par jour). L’efficacité peut être réduite lorsque HETLIOZ est utilisé en association avec de forts inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine .

Effet de HETLIOZ sur d’autres médicaments

Midazolam (substrat du CYP3A4) : L’administration deHETLIOZ 20 mg une fois par jour pendant 14 jours n’a pas entraîné de modifications significatives du Tmax, du Cmax ou de l’ASC du midazolam ou du 1-OH midazolam. Cela indique qu’il n’y a pas d’induction du CYP3A4 par le tasimelteon à cette dose.

Rosiglitazone (substrat du CYP2C8) : L’administration d’HETLIOZ 20 mg une fois par jour pendant 16 jours n’a pas entraîné de modifications cliniquement significatives du Tmax, du Cmax ou de l’ASC de la rosiglitazone après l’administration orale de 4 mg. Cela indique qu’il n’y a pas d’induction du CYP2C8 par le tasimelteon à cette dose.

Effet de l’alcool sur HETLIOZ

Dans une étude portant sur 28 volontaires sains, une dose unique d’éthanol (0,6 g/kg pour les femmes et 0,7 g/kg pour les hommes) a été co-administrée avec une dose de 20 mg d’HETLIOZ. Il y avait une tendance à un effet additif d’HETLIOZ et de l’éthanol sur certains tests psychomoteurs.

Etudes cliniques

L’efficacité d’HETLIOZ dans le traitement du trouble du sommeil et de l’éveil des Non-24 heures (Non-24) a été établie dans deux études randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, multicentriques et à groupes parallèles (études1 et 2) chez des patients totalement aveugles atteints de Non-24.

Dans l’étude 1, 84 patients atteints de Non-24 (âge médian 54 ans)ont été randomisés pour recevoir HETLIOZ 20 mg ou un placebo, une heure avant le coucher,à la même heure tous les soirs pendant une durée maximale de 6 mois.

L’étude 2 était un essai de sevrage randomisé chez 20 patients atteints de Non-24 (âge médian 55 ans) qui a été conçu pour évaluer le maintiende l’efficacité d’HETLIOZ après 12 semaines. Les patients ont été traités pendant environ 12 semaines avec HETLIOZ 20 mg une heure avant le coucher, à la même heure tous les soirs. Les patients chez qui l’heure calculée du pic de mélatonine (acrophase de la mélatonine) s’est produite à peu près au même moment de la journée (contrairement au décalage journalier prévu) pendant la phase de rodage ont été randomisés pour recevoir un placebo ou poursuivre le traitement par HETLIOZ 20 mg pendant 8 semaines.

L’étude 1 et l’étude 2 ont évalué la durée et le moment du sommeil nocturne et des siestes diurnes via des journaux enregistrés par les patients. Au cours de l’étude 1, les journaux des patients ont été enregistrés pendant une moyenne de 88 jours pendant la sélection et 133 jours pendant la randomisation. Au cours de l’étude 2, les journaux des patients ont été enregistrés pendant une moyenne de 57 jours au cours de la phase de rodage, et 59 jours au cours de la phase de randomisation-retrait.

Parce que les symptômes de perturbation du sommeil nocturne et de somnolence diurne sont cycliques chez les patients atteints de Non-24, la sévérité variant en fonction de l’état d’alignement du rythme circadien du patient individuel avec la journée de 24 heures (le moins sévère lorsqu’il est complètement aligné, le plus sévère lorsqu’il est décalé de 12 heures), les critères d’efficacité pour la durée totale du sommeil nocturne et la durée de la sieste diurne étaient basés sur les 25 % de nuits avec le moins de sommeil nocturne, et les 25 % de jours avec le plus de sieste diurne. Dans l’étude 1, les patients du groupe HETLIOZ avaient, au départ, une moyenne de 195 minutes de sommeil nocturne et 137 minutes de sieste diurne sur les 25 % des nuits et des jours les plus symptomatiques, respectivement. Le traitement par HETLIOZ a entraîné une amélioration significative, par rapport au placebo, pour ces deux critères d’évaluation dans l’étude 1 et l’étude 2 (voir tableau 2).

Tableau 2 : Effets d’HETLIOZ 20 MG sur le temps de sommeil nocturne et le temps de sieste diurne dans l’étude 1 et l’étude 2

Changement par rapport à la ligne de base	étude 1		étude 2
	HETLIOZ 20 MG. N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Temps de sommeil pendant les 25% de nuits les plus symptomatiques (minutes)	50	22	-.7	-74
Temps de sieste de jour sur les 25% des jours les plus symptomatiques (minutes)	-49	-22	-.9	50

Une analyse des répondeurs des patients présentant à la fois une augmentation ≥ 45 minutes du temps de sommeil nocturne et une diminution ≥45 minutes du temps de sieste diurne a été réalisée dans l’étude 1 : 29 % (n=12) despatients traités par HETLIOZ, contre 12 % (n=5) des patients traités parplacebo ont répondu aux critères de répondeur.

L’efficacité d’HETLIOZ dans le traitement de Non-24 peut être réduite chez les sujets ayant une administration concomitante d’antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques.