EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables importants suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans la notice :

• Pancréatite
• Insuffisance cardiaque
• Hypotension
• Cétoacidose
• Lésion rénale aiguë et altération de la fonction rénale
• Urosepsie et pyélonéphrite
• Hypoglycémie. avec l’utilisation concomitante d’insuline et de sécrétagogues de l’insuline
• Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
• Infections mycosiques génitales
• Réactions d’hypersensibilité
• Augmentation du taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL)
• .Densité Lipoprotéine Cholestérol (LDL-C)
• Arthralgie sévère et invalidante
• Pemphigoïde bulleuse

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Empagliflozine et linagliptine

La sécurité d’emploi de l’empagliflozine (dose quotidienne de 10 mg ou 25 mg) et de la linagliptine (dose quotidienne de 5 mg) administrées de façon concomitante a été évaluée chez un total de 1363 patients atteints de diabète de type 2 traités pendant une durée maximale de 52 semaines dans le cadre d’essais cliniques contrôlés actifs. Les effets indésirables les plus fréquents lors de l’administration concomitante d’empagliflozine et de linagliptine sur la base d’analyses groupées de ces études sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez ≥5% des patients traités par l’empagliflozine et la linagliptine

	GLYXAMBI 10 mg/5. mg n=272	GLYXAMBI 25 mg/5 mg n=273
	n (%)	n (%)
Infection des voies urinairesa	34 (12.5)	31 (11.4)
Nasopharyngite	16 (5,9)	18 (6,6)
Infection des voies respiratoires supérieures	19 (7,0)	19 (7.0)
aGroupe d’événements indésirables prédéfinis, comprenant, sans s’y limiter, l’infection des voies urinaires, la bactériurie asymptomatique, cystite

Empagliflozine

Les effets indésirables survenus chez ≥2% des patients recevant l’empagliflozine et plus fréquemment que chez les patients recevant le placebo comprenaient (10 mg, 25 mg et placebo) : infection des voies urinaires (9.3 %, 7,6 % et 7,6 %), infections mycosiques génitales féminines (5,4 %, 6,4 % et 1,5 %), infection des voies respiratoires supérieures (3,1 %, 4,0 % et 3,8 %), augmentation des mictions (3,4 %, 3,2 % et 1,0 %), dyslipidémie (3,9 %, 2,9 % et 3,4 %), arthralgie (2,4 %, 2,3 % et 2.2 %), infections mycosiques génitales masculines (3,1 %, 1,6 % et 0,4 %) et nausées (2,3 %, 1,1 % et 1,4 %).

La soif (y compris la polydipsie) a été rapportée dans 0 %, 1,7 % et 1,5 % pour le placebo, l’empagliflozine 10 mg et l’empagliflozine 25 mg, respectivement.

L’empagliflozine provoque une diurèse osmotique, ce qui peut entraîner une contraction du volume intravasculaire et des effets indésirables liés à la déplétion volumique.

Linagliptine

Les effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traités par la linagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par le placebo comprenaient : nasopharyngite (7.0 % et 6,1 %), la diarrhée (3,3 % et 3,0 %) et la toux (2,1 % et 1,4 %).

Les autres effets indésirables signalés dans les études cliniques avec le traitement de la linagliptine en monothérapie étaient l’hypersensibilité (par ex, urticaire, œdème de Quincke, exfoliation cutanée localisée ou hyperréactivité bronchique) et myalgie.

Dans le programme d’essais cliniques, une pancréatite a été signalée dans 15,2 cas par 10 000 patients-année d’exposition lors du traitement par la linagliptine, comparativement à 3,7 cas par 10 000 patients-année d’exposition lors du traitement par le comparateur (placebo et comparateur actif, sulfonylurée). Trois cas supplémentaires de pancréatite ont été rapportés après la dernière dose administrée de linagliptine.

Hypoglycémie

Le tableau 2 résume les rapports d’hypoglycémie avec l’empagliflozine et la linagliptine sur une période de traitement de 52 semaines.

Tableau 2 Incidence des effets indésirables hypoglycémiques globauxa et sévèresb

Add-.on à la metformine (52 semaines)	GLYXAMBI 10 mg/5 mg (n=136)	GLYXAMBI 25 mg/5 mg (n=137)
Total (%)	2.2%	3.6%
Sévère (%)	0%	0%
aEvénements hypoglycémiques globaux : glycémie plasmatique ou capillaire inférieure ou égale à 70 mg/dL ou nécessitant une assistance bEvénements hypoglycémiques graves : nécessitant une assistance quelle que soit la glycémie

Tests de laboratoire

Empagliflozine et linagliptine

Les modifications des résultats de laboratoire chez les patients traités par l’association d’empagliflozine et de linagliptine comprenaient des augmentations du cholestérol et de l’hématocrite par rapport aux valeurs initiales.

Empagliflozine

Augmentation du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C)

Des augmentations du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) liées à la dose ont été observées chez les patients traités par empagliflozine. Le LDL-C a augmenté de 2,3 %, 4,6 % et 6,5 % chez les patients traités par placebo, empagliflozine 10 mg et empagliflozine 25 mg, respectivement . La fourchette des taux de LDL-C moyens de départ était de 90,3 à 90,6 mg/dL dans tous les groupes de traitement.

Augmentation de l’hématocrite

L’hématocrite médian a diminué de 1,3 % sous placebo et a augmenté de 2,8 % chez les patients traités par empagliflozine 10 mg et 2,8 % chez les patients traités par empagliflozine 25 mg. A la fin du traitement, 0,6 %, 2,7 % et 3,5 % des patients dont l’hématocrite se situait initialement dans la plage de référence présentaient des valeurs supérieures à la limite supérieure de la plage de référence sous placebo, empagliflozine 10 mg et empagliflozine 25 mg, respectivement.

Linagliptine

Augmentation de l’acide urique

Les modifications des valeurs de laboratoire survenues plus fréquemment dans le groupe linagliptine et ≥1% de plus que dans le groupe placebo étaient des augmentations de l’acide urique (1.3 % dans le groupe placebo, 2,7 % dans le groupe linagliptine).

Augmentation de la lipase

Dans un essai clinique contrôlé par placebo avec la linagliptine chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 présentant une micro- ou une macroalbuminurie, une augmentation moyenne de 30 % des concentrations de lipase entre le début de l’étude et les 24 semaines a été observée dans le groupe linagliptine, contre une diminution moyenne de 2 % dans le groupe placebo. Des taux de lipase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 8,2 % contre 1,7 % des patients dans les bras linagliptine et placebo, respectivement.

Expérience post-commercialisation

Des effets indésirables supplémentaires ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation de la linagliptine et de l’empagliflozine.

Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est généralement pas possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de causalité avec l’exposition au médicament.

• Pancréatite aiguë, y compris pancréatite fatale
• Cétoacidose
• Urosepsie et pyélonéphrite
• Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
• Réactions d’hypersensibilité incluant anaphylaxie, Angioedème, et affections cutanées exfoliatives
• Arthralgie grave et invalidante
• Pemphigoïde bulleuse
• Réactions cutanées (par ex.g., éruption cutanée, urticaire)
• Ulcération buccale, stomatite
• Rhabdomyolyse

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Glyxambi (comprimés d’empagliflozine et de linagliptine)

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