Patients

Figure 1.Figure 1. Dépistage, randomisation et traitement.

Sur les 625 patients dépistés, 254 n’ont pas fait l’objet d’une randomisation : 236 des 625 patients (37,8%) n’ont pas poursuivi la randomisation car les critères d’inclusion ou d’exclusion n’étaient pas remplis ou en raison de l’absence de mutation du gène de la tyrosine kinase 3 de type FMS (FLT3), 10 patients (1,6%) ont présenté un événement indésirable et 8 (1,3%) se sont retirés de l’essai. Au total, 25 des 63 patients du groupe gilteritinib et les 19 patients du groupe chimiothérapie de rattrapage qui ont subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques ont ensuite abandonné le traitement. La population de sécurité comprenait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du traitement de l’essai. LMA désigne la leucémie myéloïde aiguë ; FLAG-IDA fludarabine, cytarabine, facteur de stimulation des colonies de granulocytes et idarubicine ; et MEC mitoxantrone, étoposide et cytarabine.

Tableau 1.Tableau 1. Caractéristiques démographiques et cliniques des patients au départ (population en intention de traiter).

Du 20 octobre 2015 au 20 février 2018, un total de 625 patients ont participé au dépistage. Le seuil d’événement de 258 décès, qui a déclenché l’analyse finale, est survenu le 17 septembre 2018 ; la base de données a été verrouillée le 19 octobre 2018. Au total, 371 patients éligibles ont été randomisés ; 247 ont été affectés au groupe gilteritinib et 124 au groupe chimiothérapie (figure 1 et tableau 1). Dans l’ensemble, 60,6 % des patients présentaient une LAM en rechute (durée médiane de la première rémission, 6,0 mois ; intervalle, 0,3 à 60,0), et 39,4 % présentaient une maladie réfractaire primaire. La plupart des patients (83,8 %) avaient déjà reçu un traitement d’induction à base d’anthracyclines, mais pas d’inhibiteurs de FLT3 (87,6 %) ; 21 patients (5,7 %) avaient reçu la midostaurine, un inhibiteur de FLT3. Le fait d’avoir déjà reçu une greffe de cellules hématopoïétiques n’a pas eu d’incidence sur la répartition des patients entre les régimes de chimiothérapie de forte et de faible intensité. Presque tous les patients (94,1 %) qui ont reçu une chimiothérapie de forte intensité ont reçu un cycle de traitement. La durée médiane de la chimiothérapie de faible intensité était de 4 semaines (cytarabine à faible dose, 4 semaines ; azacitidine, 4 semaines). Le nombre médian de cycles de traitement par gilteritinib reçus était de 5 (fourchette, 1 à 33).

Au moment de cette analyse, 110 patients étaient encore en vie et 38 poursuivaient le traitement par gilteritinib. Les raisons courantes de l’arrêt du gilteritinib étaient la rechute, la progression ou le manque d’efficacité (50,2%), le décès (14,6%) et les effets indésirables (11,3%). Les raisons courantes de l’arrêt de la chimiothérapie étaient la rechute, la progression ou le manque d’efficacité (39,5%), le retrait par le patient (8,1%), la décision du médecin (8,9%) et le décès (8,1%).

Efficacité

Figure 2.Figure 2. Survie globale parmi les patients atteints de LAM récidivante ou réfractaire mutée par FLT3 et traités par Gilteritinib ou par une chimiothérapie de sauvetage (population en intention de traiter).

Le panneau A montre l’estimation Kaplan-Meier de la survie globale, et le panneau B le rapport de risque pour le décès dans les analyses de sous-groupes. Les valeurs P bilatérales ont été déterminées par le test log-rank ; la méthode de Kaplan-Meier associée à la formule de Greenwood a été utilisée pour déterminer la survie globale et les intervalles de confiance (IC) à 95 % correspondants. Les coches indiquent les données censurées. Le diagramme forestier est représenté sur une échelle log2. Les flèches indiquent les intervalles de confiance qui s’étendent au-delà de l’échelle du graphique. La race a été déclarée par les patients et a été classée par les investigateurs sur la base des catégories énumérées. Les scores d’état de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) vont de 0 à 5, les scores les plus élevés indiquant un état fonctionnel plus mauvais et un score de 5 indiquant le décès. Les patients originaires d’Israël ou de Turquie ont été inclus avec ceux d’Europe. Les sous-types de mutation FLT3 étaient la duplication interne en tandem (DIT) et le domaine tyrosine kinase (TKD) et ont été évalués de manière centralisée ; les autres sous-types comprenaient l’inconnu, l’absence ou le négatif. HSCT désigne la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, IRT la technologie de réponse interactive, et NE non évalué.

La durée médiane du suivi pour la survie globale était de 17,8 mois. La survie globale médiane était significativement plus longue chez les patients du groupe gilteritinib que chez ceux du groupe chimiothérapie (9,3 mois contre 5,6 mois ; P<0,001 bilatéral) (figure 2A). Le rapport de risque de décès sous gilteritinib par rapport à la chimiothérapie était de 0,64 (intervalle de confiance à 95 %, 0,49 à 0,83). Les pourcentages de patients en vie à 1 an étaient de 37,1 % dans le groupe gilteritinib et de 16,7 % dans le groupe chimiothérapie. Une tendance constante à une survie plus longue avec le gilteritinib qu’avec la chimiothérapie a été observée dans plusieurs sous-groupes, y compris dans les cohortes de chimiothérapie d’intensité élevée et faible (figure 2B) et dans le sous-groupe à ratio allélique ITD FLT3 élevé (survie globale médiane, 7,1 contre 4,3 mois ; rapport de risque pour le décès, 0,49 ; IC à 95 %, 0,34 à 0,71). Parmi les patients atteints de LAM réfractaire primaire, la survie globale médiane était de 10,4 mois dans le groupe gilteritinib et de 6,9 mois dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio pour le décès, 0,99 ; IC 95 %, 0,63 à 1,55) (tableau S3).

Bien qu’un pourcentage plus élevé de patients aient subi une transplantation dans le groupe gilteritinib que dans le groupe chimiothérapie (25,5 % contre 15,3 % ), l’avantage de survie globale pour le gilteritinib a également été maintenu lorsque les données de survie ont été censurées au moment de la transplantation (hazard ratio pour le décès, 0,58 ; IC à 95 %, 0,43 à 0,76) (Fig. S1). Les résultats de survie chez les patients qui avaient été présélectionnés pour recevoir une chimiothérapie d’intensité élevée ou une chimiothérapie d’intensité faible et chez ceux qui avaient déjà subi une transplantation sont présentés dans le tableau S4.

La survie médiane sans événement était de 2,8 mois dans le groupe gilteritinib et de 0,7 mois dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio pour l’échec du traitement ou le décès, 0,79 ; IC 95 %, 0,58 à 1,09) et ne différait pas significativement entre les groupes de traitement (Fig. S2). Étant donné que le pourcentage de patients présentant une rémission complète composite dans le sous-groupe de chimiothérapie de faible intensité était de 4 % (2 patients sur 49), la survie sans événement dans le groupe chimiothérapie a été largement dérivée du sous-groupe de chimiothérapie de forte intensité. Étant donné que les rechutes ont été définies sur la base d’un examen central des échantillons de biopsie de moelle osseuse, presque tous les patients qui ont répondu à la chimiothérapie de forte intensité et qui sont entrés dans le suivi à long terme ont vu leurs données censurées pour la survie sans événement 1 à 2 mois après la randomisation, ce qui a limité l’utilité de l’analyse de la survie sans événement définie par le protocole. Nous avons effectué une analyse de sensibilité préspécifiée de la survie sans événement qui incluait les événements signalés par les investigateurs pendant la période de suivi à long terme (y compris l’initiation d’un nouveau traitement antileucémique), qui a montré une survie sans événement de 2,3 mois dans le groupe gilteritinib et de 0,7 mois dans le groupe chimiothérapie (rapport de risque, 0,50 ; IC à 95 %, 0,39 à 0,64) (Fig. S3).

Tableau 2.Tableau 2. Réponses antileucémiques (population en intention de traiter).

Le pourcentage de patients en rémission complète avec récupération hématologique totale ou partielle était de 34,0 % dans le groupe gilteritinib et de 15,3 % dans le groupe chimiothérapie (différence de risque, 18,6 points de pourcentage ; IC 95 %, 9,8 à 27,4) ; les pourcentages de patients en rémission complète étaient respectivement de 21,1 % et 10,5 % (différence de risque, 10,6 points de pourcentage ; IC 95 %, 2,8 à 18,4) (tableau 2). La durée médiane de la rémission complète avec récupération hématologique totale ou partielle était de 11,0 mois dans le groupe gilteritinib mais n’a pu être évaluée dans le groupe chimiothérapie en raison de la censure. Les pourcentages de patients ayant présenté une rémission après une augmentation de la dose de gilteritinib (78 patients) ou une diminution de la dose (58 patients) sont présentés dans le tableau S5. Lorsque nous avons exclu les rémissions survenues après une transplantation pendant l’essai, le pourcentage de patients ayant présenté une rémission complète avec récupération hématologique totale ou partielle était de 26,3 % dans le groupe gilteritinib et de 15,3 % dans le groupe chimiothérapie (différence de risque, 10,9 points de pourcentage ; IC à 95 %, 2,4 à 19,5). Parmi les patients atteints de LAM réfractaire primaire, le pourcentage de patients ayant présenté une rémission complète avec récupération hématologique totale ou partielle était de 32 % (31 patients sur 98) dans le groupe gilteritinib et de 21 % (10 patients sur 48) dans le groupe chimiothérapie (tableau S3). Les pourcentages de patients présentant une rémission en fonction de l’intensité de la chimiothérapie et de la réception ou non d’une transplantation antérieure sont présentés dans le tableau S4.

Parmi les patients présentant des mutations FLT3 ITD qui avaient été assignés de manière aléatoire au groupe gilteritinib, 20,5 % ont présenté une rémission complète ; parmi ceux qui avaient été assignés de manière aléatoire à la chimiothérapie, 9,7 % ont présenté une rémission complète (tableau S6). Bien que les pourcentages de patients en rémission complète aient été similaires dans les différents groupes de traitement chez les patients présentant des mutations FLT3 TKD, le traitement par giltéritinib a entraîné des pourcentages similaires de rémission complète chez les patients présentant uniquement des mutations FLT3 TKD (19,0 %) et chez ceux présentant uniquement des mutations FLT3 ITD (20,5 %) (tableau S6). Parmi les patients traités par gilteritinib, la médiane de la survie globale était similaire chez ceux présentant des mutations FLT3 ITD seules (9,3 mois) et chez ceux présentant des mutations FLT3 TKD seules (8,0 mois). Les gènes les plus fréquemment co-mutés étaient NPM1 (46,6 %) et DNMT3A (31,0 %). Une survie plus longue a été observée avec le gilteritinib qu’avec la chimiothérapie dans toutes les cohortes de patients présentant des co-mutations, en particulier dans la cohorte de patients présentant une double mutation (DNMT3A et NPM1). Les niveaux initiaux d’expression d’AXL n’ont pas influencé la survie avec le gilteritinib. (Les détails sont fournis dans les figures S4 et S5.)

Dans l’ensemble, 197 des 247 patients (79,8 %) qui avaient été assignés au hasard au groupe gilteritinib étaient dépendants des transfusions lors de la randomisation. Au total, 68 de ces 197 patients (34,5 %) sont devenus indépendants des transfusions.

Sécurité

La durée médiane d’exposition au gilteritinib et à la chimiothérapie était de 18 semaines (intervalle interquartile, 9 à 34) et de 4 semaines (intervalle interquartile, 4 à 4), respectivement ; l’exposition au traitement était de 121,7 patients-années et de 11,9 patients-années, respectivement. L’incidence de tous les événements indésirables ajustés à l’exposition, y compris ceux qui ont été considérés par l’investigateur comme étant liés au médicament, était plus élevée dans le groupe chimiothérapie que dans le groupe gilteritinib. Des résultats similaires ont été observés pour les effets indésirables survenus au cours des 30 premiers jours de traitement, à l’exception des élévations des taux d’aminotransférase hépatique. (Les détails sont fournis dans les tableaux S7 et S8.)

Tableau 3.Tableau 3. Incidence des événements indésirables au cours du traitement survenus chez au moins 20 % des patients de l’un ou l’autre groupe de traitement (population de l’analyse de sécurité).

Les événements indésirables fréquents de grade 3 ou plus dans le groupe gilteritinib ont été la neutropénie fébrile (45,9 %), l’anémie (40,7 %) et la thrombocytopénie (22,8 %) (tableau 3 et tableau S9) ; ce sont également les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents qui ont été considérés par les investigateurs comme étant liés au traitement par gilteritinib (tableau S10). L’incidence des événements indésirables de grade 3 ou plus, ajustée à l’exposition, était de 19,34 événements par année-patient dans le groupe gilteritinib et de 42,44 événements par année-patient dans le groupe chimiothérapie. Les événements indésirables de grade 3 ou plus survenus au cours des 30 premiers jours de traitement sont présentés dans le tableau S8.

L’incidence des événements indésirables graves ajustés à l’exposition, y compris ceux qui ont été considérés par l’investigateur comme étant liés au médicament, était de 7,11 événements par patient-année dans le groupe gilteritinib et de 9,24 événements par patient-année dans le groupe chimiothérapie. Les événements indésirables graves les plus fréquents considérés comme liés au traitement par le gilteritinib étaient la neutropénie fébrile (23 patients ), l’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (11 patients ) et l’augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (10 patients ). Des effets indésirables liés au médicament et conduisant à l’arrêt du gilteritinib sont survenus chez 27 patients (11,0 %) ; les effets les plus fréquents étaient une élévation du taux d’aspartate aminotransférase (4 patients ), une élévation du taux d’alanine aminotransférase (3 ) et une pneumonie (3 ) (tableau S11). Des intervalles QT corrigés allongés calculés à l’aide de la formule de Fridericia (intervalles QTcF) considérés comme possiblement liés au traitement par le gilteritinib sont survenus chez 12 patients (4,9 %), mais seulement 1 patient (0,4 %) a présenté une augmentation maximale post-base de l’intervalle QTcF moyen de plus de 500 msec. Des réductions de dose sont survenues chez 6 patients qui présentaient un changement moyen par rapport à l’intervalle QTcF de base de plus de 60 msec.

Il y a eu 251 décès dans la population de sécurité de 355 patients, dont 170 décès parmi 246 patients (69,1%) dans le groupe gilteritinib et 81 décès parmi 109 patients (74,3%) dans le groupe chimiothérapie. Dans la population en intention de traiter, la mortalité à 30 jours et à 60 jours était de 2,0 % et 7,7 %, respectivement, dans le groupe gilteritinib et de 10,2 % et 19,0 %, respectivement, dans le groupe chimiothérapie. Les événements indésirables mortels les plus fréquents dans les deux groupes étaient la progression de la maladie (30 patients dans le groupe gilteritinib et 5 patients dans le groupe chimiothérapie) et les infections (28 patients et 7 patients, respectivement). Les événements indésirables mortels les plus fréquents qui ont été considérés par l’investigateur comme étant liés au médicament dans le groupe gilteritinib étaient la pneumonie (3 patients ), la perforation du gros intestin (2 ) et le choc septique (2 ) ; ceux du groupe chimiothérapie étaient la septicémie (2 patients ) et l’insuffisance respiratoire (2 ) (tableau S12).