Le produit naturel macrolactame, FK506 (Tacrolimus), agit en tant qu’immnosuppresseur puissant et cliniquement utile par la perturbation des événements de signalisation médiés par la sérine/thréonine protéine phosphatase dépendante du calcium, la calcineurine (CaN), dans les lymphocytes T. Son mécanisme d’action implique la formation d’un complexe moléculaire avec la protéine intracellulaire FK506-binding protein-12 (FKBP12), acquérant ainsi la capacité d’interagir avec la CaN et d’interférer avec son accès et la déphosphorylation de divers substrats. Parmi les substrats de CaN dont l’activité est altérée par le FK506, il a été démontré que les facteurs nucléaires des cellules T activées (NFAT), une famille de facteurs de transcription régulant l’expression des gènes des lymphokines, jouent un rôle important dans l’immunosuppression induite par le FK506. Au cours des dernières années, d’autres membres des familles de protéines FKBP et NFAT ont été identifiés, ce qui a permis de mieux comprendre la complexité des effets biologiques du FK506. En outre, il est devenu évident que, principalement en raison de l’inhibition du CaN, le FK506 modifie de multiples processus biochimiques dans une variété de cellules autres que les lymphocytes. Cela pourrait expliquer les effets secondaires indésirables du médicament, notamment la neurotoxicité et la néphrotoxicité. Des efforts considérables en chimie médicinale ont été consacrés à la génération d’analogues du FK506 dans l’espoir d’identifier des composés ayant un index thérapeutique amélioré, qui pourraient avoir une utilité thérapeutique plus large que le médicament parent. Ces efforts ont donné lieu à plusieurs composés avec des attributs biochimiques uniques, montrant des preuves d’une dissociation entre les propriétés immunosuppressives et toxiques, ce qui pourrait ouvrir la voie à la conception d’immunosuppresseurs plus sûrs liés au FK506.