L’Exondys 51 (eteplirsen) est une solution injectable développée par Sarepta Therapeutics.

Il est indiqué pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et le médicament est spécialement indiqué pour traiter les patients présentant un déficit en protéine dystrophine.

Une demande de nouveau médicament pour Exondys 51 a été soumise à la Food and Drug Administration (FDA) américaine le 26 juin 2015. La FDA a accordé une approbation accélérée en septembre 2016, ce qui en fait le premier médicament à être approuvé aux États-Unis pour le traitement de la DMD.

Dystrophie musculaire de Duchenne causes et symptômes

La DMD est une maladie génétique dont on estime qu’elle touche un homme sur 3 500 à 5 000 nés dans le monde. C’est un type sévère de dystrophie musculaire causé par la mutation de la protéine dystrophine dans les muscles, qui agit comme une couche protectrice.

Le gène de la dystrophine est le plus grand existant dans la nature, contenant 79 exons. Des recherches menées chez des patients atteints de DMD ont révélé qu’une cause fréquente de mutation était due à la suppression de l’exon 51 lors de la création de la protéine dystrophine. Cela s’est produit chez 13% des hommes.

La maladie progresse rapidement et entraîne une perte de muscles dans la partie supérieure des jambes et la région pelvienne, suivie par les muscles de la partie supérieure des bras, du cou et d’autres régions du corps. Elle touche principalement les hommes car il s’agit d’une anomalie génétique récessive liée au chromosome X, qui se produit sans transmission familiale connue.

Les symptômes associés à la maladie comprennent souvent la fatigue, des difficultés d’apprentissage, une faiblesse musculaire et des déformations, ainsi qu’une difficulté progressive de la motricité, une pseudo-hypertrophie des muscles de la langue et des mollets, et des troubles respiratoires. Les symptômes peuvent être observés avant l’âge de six ans ou dans la petite enfance.

Mécanisme d’action de l’Exondys 51

L’Exondys 51 est un oligonucléotide antisens produit à l’aide de la technologie de l’oligomère morpholin phosphorodiamidate (PMO) de Sarepta. Le médicament se lie à l’exon 51 du gène de la dystrophine pour permettre l’exclusion de l’exon pendant l’expression du gène de la dystrophine.

L’exclusion de l’exon 51 permet la production tronquée de la protéine dystrophine. En conséquence, une protéine dystrophine plus courte est produite, ce qui ralentit la progression de la DMD chez les patients.

Essais cliniques sur Exondys 51

La FDA américaine a approuvé Exondys 51 sur la base des résultats obtenus lors des études cliniques Étude 28, Étude 33, Étude 201/202 et PROMOVI.

L’étude 28 et l’étude 33 étaient deux petites études exploratoires de phase 1 menées pour évaluer le potentiel de l’eteplirsen à augmenter l’expression de la dystrophine.

Dans l’étude 33, de petites doses d’eteplirsen (jusqu’à 0,9mg) ont été injectées dans les muscles du pied de sept patients atteints de DMD. L’étude 28 a impliqué l’administration intraveineuse d’eteplirsen à des doses allant de 0,5mg/kg à 20mg/kg une fois par semaine pendant 12 semaines chez 19 patients atteints de DMD. Les deux études ont rapporté une augmentation de l’expression de la dystrophine.

L’étude 201 était une étude monocentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase 2b, menée chez 12 sujets (garçons) atteints de DMD.

Quatre sujets de l’étude ont été randomisés pour recevoir une perfusion IV de 30mg/kg chaque semaine, tandis que quatre autres ont reçu une perfusion IV de 50mg/kg, et les autres ont reçu un placebo pendant les 24 premières semaines. A la semaine 25, sur les quatre sujets qui ont été randomisés pour recevoir le placebo, deux ont été reconduits pour recevoir de l’eteplirsten en ouvert de 30mg/kg, tandis que les deux autres ont reçu 50mg/kg du même.

L’étude 201 se poursuit sous la forme d’une étude d’extension en ouvert appelée étude 202. Les points finaux fonctionnels multiples de l’étude étaient le test de marche de six minutes (6MWT), l’évaluation ambulatoire North Star (NSAA) et un certain nombre de mesures des fonctions pulmonaires.

Les deux études ont satisfait au critère primaire d’efficacité et ont démontré une augmentation des niveaux de dystrophine aux semaines 12, 24 et 48 et ont montré une mesure considérable de la déambulation et de la fonction clinique pendant le 6MWT.

PROMOVI est une étude de phase III multicentrique ouverte de 48 semaines en cours, menée sur 160 patients atteints de DMD confirmée par le génotype.

Les sujets de l’étude ont été divisés en deux groupes, le groupe traité recevant une fois par semaine une perfusion IV de 30mg/kg d’eteplirsen et le groupe non traité ne recevant aucun traitement.

Les sujets du groupe seront évalués par la variation de la différence de 6MWT entre le début de l’étude et la semaine 48 et le pourcentage d’augmentation des fibres positives à la dystrophine et le pourcentage de pression inspiratoire et expiratoire maximale.