Communiqué de presse

Lundi 28 septembre 2020

Une étude financée par le NIH met en évidence les gènes qui contrôlent l’établissement des circuits neuronaux au cours du développement précoce.

Dans un article publié dans Nature Genetics, des chercheurs confirment qu’environ 14% de tous les cas de paralysie cérébrale, un trouble cérébral invalidant pour lequel il n’existe pas de remède, peuvent être liés aux gènes d’un patient et suggèrent que plusieurs de ces gènes contrôlent la façon dont les circuits cérébraux se câblent pendant le développement précoce. Cette conclusion est fondée sur la plus grande étude génétique de l’infirmité motrice cérébrale jamais réalisée. Les résultats ont conduit à des changements recommandés dans le traitement d’au moins trois patients, soulignant l’importance de comprendre le rôle des gènes dans cette maladie. Les travaux ont été financés en grande partie par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), qui fait partie des National Institutes of Health.

« Nos résultats fournissent les preuves les plus solides à ce jour qu’une partie importante des cas de paralysie cérébrale peut être liée à des mutations génétiques rares, et ce faisant, ils ont identifié plusieurs voies génétiques clés impliquées », a déclaré Michael Kruer, M.D., neurogénéticien à l’hôpital pour enfants de Phoenix et au Collège de médecine de l’Université d’Arizona – Phoenix et auteur principal de l’article. « Nous espérons que cela donnera aux patients atteints d’infirmité motrice cérébrale et à leurs proches une meilleure compréhension du trouble et aux médecins une feuille de route plus claire pour les diagnostiquer et les traiter. »

L’infirmité motrice cérébrale touche environ un enfant sur 323 aux États-Unis. Les signes de la maladie apparaissent tôt dans l’enfance, entraînant un large éventail de problèmes de mouvement et de posture définitivement invalidants, notamment la spasticité, la faiblesse musculaire et une démarche anormale. Près de 40 % des patients ont besoin d’une aide à la marche. En outre, de nombreux patients peuvent également souffrir de crises d’épilepsie, de cécité, de problèmes d’audition et d’élocution, de scoliose et de déficiences intellectuelles.

Depuis sa première description officielle en 1862, les scientifiques ont vivement débattu pour savoir si l’infirmité motrice cérébrale est causée par des problèmes à la naissance. Par exemple, on sait que les bébés nés prématurément ou qui subissent un manque de circulation sanguine ou d’oxygène pendant la naissance ont plus de chances de souffrir de ce trouble. Plus tard, cependant, les chercheurs ont conclu que la majorité (85-90%) des cas sont congénitaux, c’est-à-dire qu’ils naissent avec la maladie, et certaines études ont suggéré que l’infirmité motrice cérébrale pouvait être héréditaire. Malgré cela, les causes de nombreux cas d’enfants étaient restées insaisissables.

Puis, en 2004, des scientifiques ont découvert la première mutation génétique connue pour causer la paralysie cérébrale. Depuis lors, plusieurs autres mutations ont été identifiées et, selon la façon dont une expérience a été réalisée, les scientifiques ont estimé que de 2 à 30 % de tous les cas peuvent être liés à une erreur d’orthographe dans l’ADN d’un patient. Dans cette étude, les chercheurs ont apporté leur soutien à une estimation précédente et ont mis en évidence quels gènes peuvent jouer un rôle critique dans le trouble.

« La paralysie cérébrale est l’un des plus anciens mystères non résolus de la neurologie. Les résultats de cette étude montrent comment les progrès de la recherche génomique fournissent aux scientifiques les preuves tangibles dont ils ont besoin pour démêler les causes derrière cette maladie et d’autres troubles neurologiques débilitants « , a déclaré Jim Koenig, Ph.D., directeur de programme au NINDS.

L’étude a été dirigée par Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., Louis, et Sara A. Lewis, Ph.D., un post-doc dans le laboratoire dirigé par le Dr. Kruer.

Les chercheurs ont recherché ce que l’on appelle des mutations « de novo », ou spontanées, dans les gènes de 250 familles des États-Unis, de Chine et d’Australie grâce à une collaboration rendue possible par l’International Cerebral Palsy Genomics Consortium. On pense que ces mutations rares se produisent lorsque les cellules font accidentellement des erreurs en copiant leur ADN lorsqu’elles se multiplient et se divisent. Une technique avancée, appelée séquençage de l’exome entier, a été utilisée pour lire et comparer les codes exacts de chaque gène inscrit dans les chromosomes des patients avec ceux de leurs parents. Toute nouvelle différence représentait des mutations de novo qui se sont produites soit pendant la multiplication des spermatozoïdes ou des ovules d’un parent, soit après la conception.

Dans un premier temps, les chercheurs ont constaté que les patients atteints de paralysie cérébrale présentaient des niveaux plus élevés de mutations de novo potentiellement dangereuses que leurs parents. Beaucoup de ces mutations semblaient être concentrées dans des gènes très sensibles aux moindres modifications du code de lettres de l’ADN. En fait, ils ont estimé qu’environ 11,9 % des cas pouvaient être expliqués par des mutations de novo dommageables. Cela était particulièrement vrai pour les cas idiopathiques qui n’avaient pas de cause connue et représentaient la majorité (62,8%) des cas de l’étude.

Environ 2 % supplémentaires des cas semblaient être liés à des versions récessives, ou plus faibles, des gènes. Cela a fait passer l’estimation des cas qui pourraient être liés à des problèmes génétiques de 11,9 % à 14 %, comme cela avait été rapporté précédemment.

De plus, les résultats ont conduit à des recommandations pour des traitements plus adaptés de trois patients.

« L’espoir de la recherche sur le génome humain est qu’elle aidera les médecins à trouver les meilleures correspondances, les plus personnalisées, entre les traitements et les maladies. Ces résultats suggèrent que cela pourrait être possible pour certains patients atteints de paralysie cérébrale », a déclaré Chris Wellington, directeur de programme dans la division des sciences du génome à l’Institut national de recherche sur le génome humain du NIH, qui a également apporté son soutien à l’étude.

Lorsque les chercheurs ont examiné les résultats de plus près, ils ont constaté que huit gènes présentaient deux mutations de novo dommageables ou plus. Quatre de ces gènes, étiquetés RHOB, FBXO31, DHX32 et ALK, ont été nouvellement impliqués dans la PC, tandis que les quatre autres avaient été identifiés dans des études précédentes.

Les chercheurs ont été particulièrement surpris par les résultats concernant RHOB et FBXO31. Deux cas de l’étude présentaient la même mutation spontanée dans RHOB. De même, deux autres cas présentaient la même mutation de novo dans FBXO31.

« Les chances que cela se produise de manière aléatoire sont incroyablement faibles. Cela suggère que ces gènes sont fortement liés à la paralysie cérébrale », a déclaré le Dr Jin.

Les chercheurs ont également examiné les gènes à l’origine d’autres troubles du développement du cerveau et ont constaté qu’environ 28% des gènes de la paralysie cérébrale identifiés dans cette étude ont été liés à la déficience intellectuelle, 11% à l’épilepsie et 6,3% aux troubles du spectre autistique. En revanche, les chercheurs n’ont trouvé aucun chevauchement significatif entre les gènes de la paralysie cérébrale et ceux impliqués dans la maladie neurodégénérative d’Alzheimer qui attaque le cerveau plus tard dans la vie.

« Nos résultats soutiennent l’idée que la paralysie cérébrale n’est pas une maladie étroite mais un spectre de problèmes neurodéveloppementaux qui se chevauchent », a déclaré le Dr. Lewis.

Une analyse plus poussée des résultats suggère que plusieurs des gènes découverts dans cette étude, dont six des huit gènes qui présentaient deux mutations de novo ou plus, contrôlent le câblage des circuits neuronaux au cours du développement précoce. Plus précisément, ces gènes sont connus pour être impliqués soit dans la construction des échafaudages protéiques qui tapissent les périmètres des circuits neuronaux, soit dans la croissance et l’extension des neurones lors de leur câblage.

Des expériences sur des mouches à fruits, formellement connues sous le nom de Drosophila melanogaster, ont conforté cette idée. Pour ce faire, les chercheurs ont muté des versions de mouches des gènes de câblage qu’ils avaient identifiés chez les patients atteints de paralysie cérébrale. Ils ont constaté que les mutations de 71 % de ces gènes entraînaient chez les mouches des problèmes de mouvement, notamment de marche, de rotation et d’équilibre. Ces résultats suggèrent que ces gènes jouent un rôle essentiel dans le mouvement. Ils ont estimé qu’il n’y avait que 3% de chances que ces problèmes se produisent s’ils avaient muté aveuglément n’importe quel gène du génome de la mouche.

« Les traitements pour les patients atteints de paralysie cérébrale n’ont pas changé depuis des décennies », a déclaré le Dr Kruer. « À l’avenir, nous prévoyons d’explorer comment ces résultats peuvent être utilisés pour changer cela. »

Ces études ont été soutenues par le NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), la Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, la Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), la Scott Family Foundation, Cure CP, le National Health and Medical Research Council (Australie ; subvention 1099163), The Tenix Foundation, la National Natural Science Foundation of China (U1604165), Henan Key Research Program of China (171100310200), VINNOVA (Agence suédoise de l’innovation ; 2015-04780), la bourse postdoctorale James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe à la faculté de médecine de l’université de Yale, et l’American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov est le principal bailleur de fonds de la nation pour la recherche sur le cerveau et le système nerveux. La mission du NINDS est de rechercher des connaissances fondamentales sur le cerveau et le système nerveux et d’utiliser ces connaissances pour réduire le fardeau des maladies neurologiques.

À propos des National Institutes of Health (NIH):NIH, l’agence de recherche médicale de la nation, comprend 27 instituts et centres et est une composante du Département américain de la santé et des services humains. Le NIH est la première agence fédérale à mener et à soutenir la recherche médicale fondamentale, clinique et translationnelle, et à rechercher les causes, les traitements et les remèdes pour les maladies communes et rares. Pour plus d’informations sur le NIH et ses programmes, visitez le site www.nih.gov.

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