Parmi les composants de l’ARN télomérase (TERC), l’un d’entre eux, d’une importance capitale, est le domaine H/ACA de la boîte. Ce domaine H/ACA est responsable de la maturation et de la stabilité de TERC et donc de la télomérase dans son ensemble. La ribonucléoprotéine H/ACA des mammifères contient quatre sous-unités protéiques : la dyskérine, Gar1, Nop10 et Nhp2. Il a été démontré que les mutations de Nop10, Nhp2 et dyskérine1 entraînent toutes des symptômes semblables à ceux de la DKC.
Liée à l’XEdit
La forme la mieux caractérisée de dyskératose congénitale résulte d’une ou plusieurs mutations dans le bras long du chromosome X dans le gène DKC1. Il en résulte la forme récessive liée à l’X de la maladie dans laquelle la principale protéine affectée est la dyskérine. Sur les cinq mutations décrites par Heiss et ses collègues dans Nature Genetics, quatre étaient des polymorphismes nucléotidiques simples qui entraînent tous le changement d’acides aminés hautement conservés. Dans un cas, il s’agissait d’une délétion in-frame entraînant la perte d’un résidu leucine, également conservé chez les mammifères. Dans trois des cas, les acides aminés spécifiques affectés (phénylalanine, proline, glycine) se trouvent dans le même locus chez l’homme que chez la levure (S. Cerevisiae) et le rat brun (R. Norvegicus). Ceci établit la conservation de la séquence et l’importance de la dyskérine au sein des eucaryotes. La nature pertinente de la dyskérine dans la plupart des espèces est de catalyser la pseudouridylation post-transcriptionnelle d’uridines spécifiques trouvées dans les ARN non codants, tels que l’ARN ribosomal (ARNr). La Cbf5, l’analogue de la dyskérine humaine chez la levure, est en effet connue pour être associée au traitement et à la maturation de l’ARNr. Chez l’homme, ce rôle peut être attribué à la dyskérine. Ainsi, la forme liée à l’X de cette maladie peut entraîner des problèmes spécifiques liés au dysfonctionnement de l’ARN et peut-être un phénotype plus grave. Chez les vertébrés, par opposition aux eucaryotes unicellulaires, la dyskérine est un élément clé du composant ARN de la télomérase (TERC) sous la forme du motif H/ACA. Cette variété liée au chromosome X, comme les mutations Nop10 et Nhp2, démontre des télomères raccourcis en raison de concentrations plus faibles de TERC.
Autosomique dominantEdit
3 gènes : TERC, TERT, TINF2Les preuves soutenant l’importance du domaine H/ACA dans la télomérase humaine sont abondantes. Au moins une étude a montré que ces mutations affectent l’activité de la télomérase en affectant négativement l’assemblage de la pré-RNP et la maturation de l’ARN de la télomérase humaine. Néanmoins, on peut supposer qu’il existe des mutations qui affectent directement les composants de l’ARN de la télomérase et qui devraient également provoquer un vieillissement prématuré ou des symptômes semblables à ceux du DKC. En effet, trois familles présentant des mutations dans le gène TERC humain ont été étudiées avec des résultats intrigants. Dans deux de ces familles, deux polymorphismes mononucléotidiques spécifiques à la famille étaient présents tandis que dans l’autre, il persistait une délétion à grande échelle (821 paires de bases d’ADN) sur le chromosome 3 qui comprend 74 bases codant pour une section du domaine H/ACA. Ces trois mutations différentes donnent lieu à une forme légère de dyskératose congénitale qui suit uniquement un schéma d’hérédité autosomique dominant. Le grisonnement prématuré, la perte précoce des dents, la prédisposition au cancer de la peau, ainsi que le raccourcissement de la longueur des télomères restent caractéristiques de cette maladie.
Autosomique récessifEdit
6 gènes:Le véritable phénotype des individus DKC peut dépendre de la protéine qui a encouru une mutation. Une mutation autosomique récessive documentée dans une famille porteuse de DKC a été trouvée dans Nop10. Plus précisément, la mutation est un changement de base de la cytosine à la thymine dans une région hautement conservée de la séquence Nop10. Cette mutation, sur le chromosome 15, entraîne un changement d’acide aminé de l’arginine au tryptophane. Les individus homozygotes récessifs présentent les symptômes de la dyskératose congénitale complète. Par rapport aux individus normaux appariés selon l’âge, les personnes souffrant de DKC ont des télomères d’une longueur beaucoup plus courte. En outre, les hétérozygotes, c’est-à-dire ceux qui possèdent un allèle normal et un autre codant pour la maladie, présentent également des télomères relativement courts. La cause de ce phénomène a été déterminée comme étant une réduction des niveaux de TERC chez les personnes présentant la mutation Nop10. Si les niveaux de TERC diminuent, on peut supposer que le maintien des télomères, en particulier au cours du développement, en pâtit. Cela conduirait au raccourcissement des télomères décrit.
Les mutations Nhp2 ont une caractérisation similaire à celle de Nop10. Ces mutations sont également autosomiques récessives avec trois polymorphismes mononucléotidiques spécifiques reconnus qui entraînent une dyskératose congénitale. De plus, comme dans le cas de Nop10, les personnes présentant ces mutations Nhp2 ont une réduction de la quantité de composant ARN télomérase (TERC) présent dans la cellule. Là encore, on peut supposer qu’une réduction de TERC entraîne une maintenance aberrante des télomères et donc un raccourcissement de ces derniers. Les personnes homozygotes récessives pour les mutations de Nhp2 présentent effectivement des télomères plus courts par rapport aux individus normaux appariés selon l’âge.