Le corrélat clinique de l’hypercortisolisme chronique est le syndrome de Cushing (CS). Après exclusion d’une cause iatrogène (administration de glucocorticoïdes), deux méthodes de laboratoire fiables pour établir le diagnostic sont (i) la mesure du cortisol « libre » (non métabolisé) dans un échantillon d’urine de 24 heures (UFC) et (ii) le test à la dexaméthasone (Dex) à faible dose (1 ou 1,5 mg). Pour ce dernier test, la Dex est prise par voie orale à minuit et le cortisol plasmatique est mesuré à 8 heures du matin. Chez les sujets normaux et en l’absence de CS, le cortisol du matin (200-650 nmol/L) est supprimé à <80 nmol/L. En cas de CS endogène, quelle qu’en soit la cause, la suppression du cortisol par le Dex est absente ou incomplète. Chez les patients souffrant de dépression mentale grave ou de stress, la suppression peut également être incomplète (« faux positifs »). Cependant, l’UFC est normal ou seulement légèrement augmenté dans ce dernier groupe, alors qu’il est toujours nettement augmenté dans les cas de CS cliniquement apparente. En cas de CS, l’UFC augmente proportionnellement plus que le cortisol plasmatique parce que la protéine plasmatique liant le cortisol (transcortine) ne peut lier qu’environ 500 nmol/L de cortisol. Le cortisol lié à la protéine n’est pas excrété par le rein. Après avoir établi le diagnostic CS, la différenciation entre son origine hypophysaire (environ 70 %), corticosurrénalienne (environ 20 %) ou « ectopique » (production d’ACTH par des tumeurs non hypophysaires) (environ 10 %) se fait par un dosage de l’ACTH plasmatique, un test d’injection de l’hormone de libération de la corticotrophine (avec dosage de l’ACTH/du cortisol plasmatique) et un test de suppression à forte dose de Dex (8 mg ou plus). L’hypocorticisme chronique peut être primaire (maladie surrénalienne, maladie d’Addison) ou secondaire (trouble hypophysaire ou hypothalamique). La mesure de l’UFC n’est pas une méthode établie pour confirmer l’hypocortisolisme car la plupart des méthodes d’analyse sont trop peu spécifiques et insensibles dans la plage subnormale. Un taux de cortisol plasmatique inférieur ou égal à la normale, associé à un taux élevé d’ACTH, est le signe distinctif de la maladie d’Addison. L’injection de fortes doses d’ACTH n’entraîne pas d’augmentation du cortisol plasmatique chez ces patients. Un cortisol nettement inférieur à la normale plus une ACTH basse prouve un hypocortisolisme secondaire. Les formes légères avec un cortisol plasmatique inférieur à la normale sont cependant plus difficiles à prouver. Des tests dits « dynamiques » stimulant l’ensemble de l’axe hypothalamo-pituitaire-surrénalien (test d’hypoglycémie à l’insuline ou test à la métyrapone) sont nécessaires pour confirmer le diagnostic. Les patients atteints d’hypocortisolisme, en fonction de la gravité de la maladie, doivent être traités de façon permanente ou seulement dans des situations de stress avec de l’hydrocortisone, sauf s’ils risquent de mourir après avoir passé l’état clinique de « crise surrénalienne ».