Le terme desmoplasie (du grec desmos, entraver ou retenir ; et plasis, formation), est utilisé par les pathologistes depuis plus d’un siècle en référence à la formation d’un tissu conjonctif excessif autour d’un carcinome invasif, principalement mais pas exclusivement du sein (1). Les tissus desmoplastiques sont caractérisés par des altérations du stroma tumoral qui peuvent aller d’une abondance d’éléments cellulaires tels que des fibroblastes, des cellules vasculaires et des cellules immunitaires avec peu de matrice extracellulaire (MEC) à la présence d’une MEC abondante riche en collagène avec un minimum de cellules, principalement des fibroblastes et des myofibroblastes. Initialement considérée comme représentant une condensation de fibres de collagène préexistantes, la desmoplasie est en fait le résultat d’une synthèse accrue de protéines de la MEC et de collagène par les cellules stromales telles que les myofibroblastes (2). La présence de la desmoplasie dans les tumeurs agressives était contre-intuitive, étant donné qu’une MEC dense représente une barrière contre l’invasion du cancer et les métastases. Elle a donc été considérée comme une réaction et une réponse du tissu hôte contre les cellules cancéreuses invasives, et désignée en conséquence « réponse ou réaction desmoplastique ».

Cette idée a toutefois été remise en question à la fin des années 1980, lorsque la présence de tissus desmoplastiques dans le sein normal est devenue perceptible lors des études mammographiques réalisées sur des femmes dépistées pour le risque de cancer du sein. Les tissus desmoplastiques ont été détectés radiographiquement comme des zones plus denses que la graisse et désignés comme densités mammographiques (3-5). Une densité mammographique élevée est l’un des facteurs de risque les plus forts pour le développement du cancer du sein et est associée à des variantes communes de susceptibilité au cancer du sein (6).

La découverte que les lésions desmoplastiques peuvent être présentes en l’absence de cellules tumorales suggère que la desmoplasie pourrait ne pas être – comme on le pensait initialement – une réaction aux cellules malignes invasives, mais une condition préexistante favorisant le développement d’une malignité. Cependant, il n’y a pas eu d’explication solide à l’appui de cette possibilité.

Dans ce numéro de Cancer Discovery, DeFilippis et ses collègues (7) fournissent quelques indices à cette question intéressante. Après avoir isolé et propagé des fibroblastes provenant de biopsies mammaires sans maladie réalisées chez des femmes présentant une densité mammographique faible (25 %-50 %) et élevée (>75 %), ces chercheurs ont d’abord observé que lorsque ces cellules étaient cultivées in vitro dans des conditions favorisant la différenciation adipocytaire, les fibroblastes provenant de biopsies présentant une densité mammographique élevée accumulaient beaucoup moins de graisse que les fibroblastes provenant de biopsies présentant une faible densité mammographique. Cette observation les a conduits à examiner l’expression de CD36 (également connue sous le nom de translocase des acides gras), une protéine membranaire impliquée dans le transport des acides gras à longue chaîne (8). Sans surprise, ils ont constaté une diminution de l’expression de CD36 dans les fibroblastes provenant de biopsies mammaires à forte densité. Cependant, les altérations du transport des lipides n’étaient pas les seuls changements observés dans ces fibroblastes pauvres en CD36. Ils ont synthétisé une plus grande quantité de collagène interstitiel (type 1), de fibronectine et d’ostéopontine. Il est intéressant de noter qu’ils ont découvert que les fibroblastes isolés de tissus cancéreux invasifs (fibroblastes associés au carcinome) présentaient le même phénotype métabolique que les fibroblastes isolés d’un sein normal à densité mammographique élevée, caractérisé par une faible expression de CD36, une déficience de l’accumulation de graisse et une augmentation de la synthèse de la MEC. Pour étayer la pertinence de ces observations in vitro pour le cancer du sein humain, les auteurs ont exploité 6 ensembles indépendants de données publiques sur l’expression génétique et ont constaté une diminution de l’expression de l’ARNm de CD36 dans les tissus de carcinome canalaire invasif par rapport aux tissus normaux. Les données ont ensuite été confirmées en montrant une diminution de l’expression de la protéine CD36 dans les biopsies de seins non cancéreux à forte densité mammographique et dans les coupes tumorales de femmes atteintes d’un cancer du sein triple négatif. Fait important, ils ont observé que la suppression de l’expression de la protéine CD36 ne se limitait pas aux fibroblastes mais incluait les adipocytes, les macrophages et les cellules endothéliales. Toutefois, corrélation ne signifie pas cause-effet. Pour répondre à cet aspect, les auteurs ont poursuivi en utilisant le gain et la perte de fonction dans des cellules en culture et des études sur des souris CD36 KO pour montrer que ce produit génique unique contrôle l’adipogenèse et le dépôt d’ECM et est suffisant et nécessaire pour produire dans le stroma de la glande mammaire les 2 changements phénotypiques caractéristiques de la densité mammographique. Par exemple, ils rapportent une diminution significative de l’accumulation de graisse et une augmentation du dépôt de collagène et de fibronectine dans les glandes mammaires des souris CD36 KO par rapport aux souris WT.

Il y a 2 observations nouvelles et intrigantes dans cet article. La première est l’observation que la répression de CD36 a été observée non seulement dans le stroma adjacent et associé à un carcinome canalaire invasif, mais aussi dans le stroma du tissu mammaire avec un pourcentage élevé de densité mammographique en l’absence de toute cellule maligne détectable. Ceci suggère que le développement d’un stroma desmoplastique par la suppression de CD36 peut ne pas être une réponse réactive à la présence de cellules tumorales mais peut représenter un changement qui précède le développement d’une malignité. Le concept selon lequel les changements phénotypiques dans le microenvironnement peuvent influencer et même dominer les changements génotypiques dans les cellules malignes a été proposé pour la première fois par Weaver et Bissell (9) lorsqu’ils ont montré la réversion du phénotype malin des cellules cancéreuses du sein humain en culture tridimensionnelle et in vivo par des anticorps bloquant les intégrines. Ce concept a ensuite été élargi par Kaplan, Rafii et Lyden (10), qui ont montré que des changements phénotypiques dans les poumons de souris, caractérisés par une augmentation du dépôt de fibronectine et un regroupement de cellules dérivées de la moelle osseuse, précèdent les étapes initiales de la métastase et sont indispensables à celle-ci, dans le processus de formation de niches prémétastatiques. Ici, les auteurs poussent le concept plus loin en fournissant des données suggérant que les changements phénotypiques dans le microenvironnement peuvent précéder la transformation maligne. La question essentielle à laquelle il n’a pas encore été répondu est de savoir si ces changements sont activement impliqués dans l’initiation et la progression de la tumeur. Il existe des preuves que cela pourrait être le cas. D’autres chercheurs ont montré que des souris transgéniques sujettes à développer des tumeurs mammaires (MMTV-PyMT) croisées avec des souris surexprimant le collagène (Col1a1) ont une incidence accrue de formation de tumeurs et développent des tumeurs plus agressives avec une angiogenèse et des métastases accrues (11) et que des souris déficientes dans la synthèse de l’adiponectine (Apn null) ont des tumeurs qui se développent de manière plus agressive (12). On ignore actuellement si la perte d’expression de CD36 chez les souris croisées avec des souris transgéniques prédisposées au cancer du sein aura un effet similaire. On ne sait pas non plus si les souris CD36 KO développeraient des tumeurs mammaires au fil du temps en l’absence de tout autre événement.

Une deuxième découverte nouvelle dans le rapport de DeFilippis et de ses collègues (7) est que la répression de CD36 dans le tissu desmoplastique n’était pas limitée aux fibroblastes mais était également observée dans d’autres cellules stromales d’origine mésenchymateuse (adipocytes) et hématopoïétique (endothéliales, macrophages). Ceci suggère que l’origine de cet événement répressif se situe dans les cellules souches peu différenciées ou multipotentes présentes dans le tissu mammaire. Ce qui déclenche un tel changement dans ces cellules ne peut être que spéculé à l’heure actuelle.

Enfin, les observations faites par DeFilippis et ses collègues (7) soulèvent des questions intéressantes sur le mécanisme par lequel un stroma desmoplastique favoriserait la formation de cancer. L’augmentation de l’accumulation de collagène et de fibronectine est logique dans le contexte des travaux de Levental et Weaver et de leurs collègues (13) qui ont montré que la présence d’une matrice  » rigide  » riche en collagène initie des signaux par le biais de mécanosenseurs qui affectent l’expression de gènes impliqués dans la différenciation et la malignité. Elle est également cohérente dans le contexte de la niche pré-métastatique dans laquelle il a été montré que le dépôt de fibronectine précède le homing des cellules tumorales circulantes. La diminution de l’accumulation de graisse peut cependant être contre-intuitive, compte tenu des preuves récentes que les adipocytes peuvent avoir une activité protumorigène et que l’obésité est un facteur de mauvais pronostic dans le cancer (14). Cet aspect mérite d’être approfondi.

Le dernier aspect soulevé par DeFilippis et ses collègues (7) est de savoir si notre capacité à contrôler et à réexprimer le CD36 dans le stroma mammaire pourrait prévenir l’apparition du cancer. Nous pourrions imaginer qu’une telle capacité serait bénéfique pour les femmes non cancéreuses présentant un pourcentage élevé de densité mammographique. Comme le soulignent les auteurs, l’expression de CD36 peut être augmentée par des agents tels que l’aspirine, la dexaméthasone, les statines ou l’anticorps anti-TNF-α entièrement humain adalimumab in vitro et par le tamoxifène in vivo. Il serait intéressant de tester un (ou plusieurs) de ces agents dans des études cliniques, mais cela nécessiterait l’identification d’un agent dépourvu de toxicité significative lorsqu’il est administré de manière chronique pendant des années, et la disponibilité d’un modèle fiable pour tester une telle hypothèse dans un cadre préclinique. Les souris CD36 KO pourraient fournir un tel outil.

En résumé, l’article de DeFilippis et de ses collègues (7) porte au niveau supérieur le concept selon lequel le microenvironnement peut jouer un rôle dominant dans le cancer en montrant que les changements phénotypiques de plusieurs cellules stromales sous l’action d’une seule protéine régulatrice peuvent précéder l’apparition des cellules tumorales. Il est clair que la desmoplasie n’est pas seulement une réponse à la présence de cellules tumorales invasives. Elle crée également une niche pour les cellules cancéreuses.

• Reçu le 20 juillet 2012.
• Accepté le 20 juillet 2012.

• ©2012 American Association for Cancer Research.