EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables les plus graves observés lors des essais cliniques de DELZICOL ou avec d’autres produits contenant de la tomésalamine ou métabolisés par celle-ci sont :

• Influence rénale, y compris insuffisance rénale
• Syndrome d’intolérance aiguë
• Réactions d’hypersensibilité
• Insuffisance hépatique

Les données présentées dans la section 6.1 sont issues d’essais cliniques réalisés avec la mésalamine en comprimés à libération retardée. DELZICOL estbioéquivalent à ces comprimés de mésalamine à libération retardée.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicamentne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament etpeuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Au total, les comprimés de mésalamine à libération retardée de 400 mg ont été évalués chez 2690 patients atteints de colite ulcéreuse dans des essais contrôlés et ouverts. Les effets indésirables présentés dans les sections suivantes peuvent survenir quelle que soit la durée du traitement et des effets similaires ont été rapportés dans des études à court et long terme et dans le cadre de la post-commercialisation.

Les études cliniques soutenant l’utilisation de la mésalamine en comprimés à libération retardée pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active comprenaient deux études de 6 semaines, contrôlées par placebo, randomisées, en double aveugle chez des adultes atteints de colite ulcéreuse légèrement à modérément active (études 1 et 2),et une étude de 6 semaines, randomisée, en double aveugle, portant sur 2 niveaux de dose chez des enfants atteints de colite ulcéreuse légèrement à modérément active. Les études cliniques soutenant l’utilisation des comprimés de mésalamine à libération retardée dans le maintien de la rémission de la colite ulcéreuse comprenaient une étude multicentrique de 6 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et quatre essais de maintien contrôlés actifs comparant la mésalamine à libération retardée à la sulfasalazine. Les comprimés de mésalamine à libération retardée ont été évalués chez 427 adultes et 82 enfants atteints de colite ulcéreuse dans ces études contrôlées.

Traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active chez l’adulte

Dans deux études cliniques contrôlées par placebo de 6 semaines(études 1 et 2) portant sur 245 patients, dont 155 ont été randomisés tomesalamine comprimés à libération retardée , 3.2 % des patients traités par thémalamine en comprimés à libération retardée ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables, contre 2,2 % des patients traités par placebo. L’âge moyen des patients de l’étude 1 était de 42 ans et 48 % des patients étaient des hommes. L’âge moyen des patients de l’étude 2 était de 42 ans et 59% des patients étaient des hommes. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement par les comprimés de mésalamine à libération retardée comprenaient (chacun chez un patient) : diarrhée et poussée de colite ; vertiges, nausées, douleurs articulaires et céphalées ; éruption cutanée, léthargie et constipation ; sécheresse de la bouche, malaise, gêne dans le bas du dos, légère désorientation, légère indigestion et crampes ; céphalées, nausées, courbatures, vomissements, crampes musculaires, tête bouchée, oreilles bouchées et fièvre.

Les effets indésirables chez les patients traités par mésalaminedes comprimés à libération retardée survenus à une fréquence d’au moins 2% et à une rategre supérieure à celle du placebo dans des essais de 6 semaines, en double aveugle, contrôlés par placebo(études 1 et 2) sont listés dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés dans deux essais contrôlés par placebo de six semaines (études 1 et 2) expérimentés par au moins 2 % des patients du groupe mésalamine comprimés à libération retardée et à un taux supérieur à celui du placebo

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Effet indésirable	% des patients présentant des effets indésirables
	mésalamine comprimés à libération retardée (nb).retard (n = 152)	Placebo (n = 87)
Douleurs abdominales	18	14
Eructation	16	15
Douleurs	14	8
Douleurs au dos	7	5
Eruption cutanée	6	3
Dyspepsie	6	1
Arthralgie	5	3
Vomissements	5	2
Constipation	5	1
Douleurs thoraciques	3	2
Frissons	3	2
Odème périphérique	3	2
Myalgie	3	1
Sudation	3	1
Prurit	3	0
Acné	2	1
Malaise	2	1
Arthrite	2	0

Traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active chez les patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans

Une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 6 semaines, portant sur 2 niveaux de dose de mésalamine à libération retardée en comprimés de 400 mg (étude 3) a été menée chez 82 patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans présentant une colite ulcéreuse légèrement à modérément active. Tous les patients ont été divisés par catégorie de poids corporel (17 à moins de 33 kg, 33 à moins de 54 kg et 54 à 90 kg) et répartis au hasard pour recevoir une faible dose (1,2, 2,0 et 2,4 g/jour pour la catégorie de poids corporel respective) ou une forte dose (2,0, 3,6 et 4,8 g/jour).

La dose élevée n’est pas une posologie approuvée car elle ne s’est pas avérée plus efficace que la dose approuvée.

La durée d’exposition à la mésalamine parmi les 82 patients de l’étude allait de 12 à 50 jours (moyenne de 40 jours dans chaque groupe de dose).La majorité (88%) des patients de chaque groupe ont été traités pendant plus de 5 semaines. Le tableau 2 présente un résumé des effets indésirables (EI) spécifiques rapportés.

Tableau 2 : Effets indésirables signalés dans un essai de six semaines (étude 3)semaine (étude 3) observés par au moins 5 % des patients du groupe à faible dose ou du groupe à dose élevée

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Réaction indésirable	. Réaction	% des patients présentant des réactions indésirables
		Low Dose (n=41)	High Dose (n=41)
Nasopharyngite	15	12
Colite ulcéreuse	12	5
Maux de tête	10	5
Douleurs abdominales	10	2
Etourdissements	7	2
Sinusite	7	0
Rash	5	5
Toux	5	0
Diarrhée	5	0
Fatigue	2	10
Pyrexie	0	7
Augmentation de la lipase	0	5
Dose faible = mésalamine 400mg comprimé à libération retardée 1.comprimé à libération retardée 1.2 -2,4 g/jour ; Dose élevée = mésalamine 400mg comprimé à libération retardée 2,0 – 4,8 g/jour.La posologie dépendait du poids corporel. Les effets indésirables rapportés lors de la visite de suivi téléphonique d’une semaine sont inclus

Douze pour cent des patients du groupe à faible dose et5% des patients du groupe à forte dose ont eu des effets indésirables (EI) graves.La colite ulcéreuse a été rapportée comme un EI grave chez un sujet de chaque groupe.Les autres EI graves étaient les suivants : sinusite, douleur abdominale, diminution de l’indice de masse corporelle, infection à adénovirus, diarrhée sanglante, cholangite sclérosante et pancréatite chez un sujet chacun dans le groupe recevant la faible dose, et anémie et syncope chez un sujet chacun dans le groupe recevant la forte dose.

Sept patients ont été retirés de l’étude en raison d’EI : 5 (12 %) dans le groupe à faible dose (colite ulcéreuse, infection à adénovirus, cholangite sclérosante, pancréatite) et 2 (5 %) dans le groupe à forte dose (augmentation de l’amylase et de la lipase, douleurs abdominales supérieures).

En général, la nature et la sévérité des réactions dans la population pédiatrique étaient similaires à celles rapportées dans les populations adultes de patients atteints de colite ulcéreuse.

Maintien de la rémission de la colite ulcéreuse chez l’adulte

Dans un essai de maintien de 6 mois contrôlé par placebo impliquant 264 patients (étude 4) 177 d’entre eux ont été randomisés pour recevoir des comprimés à libération retardée de mésalamined, six (3.L’âge moyen des patients de l’étude 4 était de 42 ans et 55 % des patients étaient des hommes. Les effets indésirables ayant conduit à l’abandon de l’étude chez les patients utilisant des comprimés de mésalamine à libération retardée comprenaient (chacun chez un patient) : anxiété ; céphalées ; prurit ; baisse de la libido ; arthrite rhumatoïde ; stomatite et asthénie.

En plus des réactions listées dans le tableau 1, les réactions indésirables suivantes sont survenues chez les patients utilisant des comprimés de mésalamine à libération retardée à une fréquence de 2 % ou plus dans l’étude 4 : hypertrophie abdominale, gastro-entérite, hémorragie gastro-intestinale, infection, trouble articulaire, migraine, nervosité, paresthésie, trouble rectal, hémorragie rectale, anomalies des selles, ténesme, fréquence urinaire, vasodilatation et anomalies de la vision.

Chez 3342 patients dans des études cliniques non contrôlées, les effets indésirables suivants sont survenus à une fréquence de 5% ou plus et ont semblé augmenter en fréquence avec l’augmentation de la dose : asthénie, fièvre, syndrome grippal, douleur, douleur abdominale, douleur dorsale, flatulence, saignement gastro-intestinal, arthralgie et rhinite.

Expérience de post-commercialisation

En plus des réactions indésirables rapportées ci-dessus inclinant des essais cliniques impliquant des comprimés de mésalamine à libération retardée, les réactions indésirables listées ci-dessous ont été identifiées lors de l’utilisation post-approbation de comprimés de mésalamine à libération retardée et d’autres produits contenant de la mésalamine.Ces réactions étant rapportées volontairement par une population d’effectif incertain, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de causalité avec l’exposition au médicament.

Corps entier : Douleurs cervicales, œdème facial, œdème, syndrome lupus-likes, fièvre médicamenteuse.

Cardiovasculaire : Péricardite, myocardite.

Gastro-intestinal : Anorexie, pancréatite, gastrite, augmentation de l’appétit, cholécystite, bouche sèche, ulcères buccaux,ulcère gastroduodénal perforé diarrhée sanglante.

Hématologique : Agranulocytose, anémie aplastique, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, anémie, lymphadénopathie.

Musculosquelettique : Goutte.

Nerveux : Dépression, somnolence, labilité émotionnelle, hyperesthésie, vertiges, confusion, tremblements, neuropathie périphérique, myélite transverse, syndrome de Guillain-Barré.

Rénal : Insuffisance rénale, néphrite interstitielle, néphropathie à changement minimal.

Respiratoire/Pulmonaire : Pneumonie éosinophile,pneumonite interstitielle,exacerbation de l’asthme,pleurite.

Skin : Alopécie, psoriasis, pyoderma gangrenosus,peau sèche, érythème noueux, urticaire.

Sens particuliers : Douleur oculaire, perversion du goût, vision trouble, acouphènes.

Urogénital : Dysurie, urgence urinaire, hématurie, épididymite, ménorragie, oligospermie réversible.

Anomalies de laboratoire : Élévation de l’AST (SGOT) ou de l’ALT (SGPT), élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la GGT, élévation de la LDH, élévation de la bilirubine, élévation de la créatinine sérique et de l’azote uréique sanguin.

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Delzicol (Mesalamine Delayed-Release Capsules)

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