Introduction
La dégradation associée au réticulum endoplasmique (ERAD) est le processus qui fait référence à l’identification des protéines localisées dans le réticulum endoplasmique (RE) et à leur destruction cytosolique. L’une des tâches les plus importantes de l’ERAD est de contribuer à la dégradation sélective des protéines mal repliées qui entrent dans la voie sécrétoire. Si ces protéines mal repliées ne sont pas éliminées, elles peuvent s’accumuler dans le RE, limitant sa capacité de repliement en séquestrant les chaperons du RE ou en s’agrégeant. En outre, l’accumulation de protéines mal repliées dans le RE peut déclencher une réponse de stress cellulaire qui peut conduire à l’apoptose si elle n’est pas atténuée (Fribley et al., 2009). Ainsi, la destruction intracellulaire soigneusement contrôlée des protéines par la ERAD permet de prévenir la toxicité associée aux protéines sécrétoires mal repliées et leur effet néfaste potentiel sur l’homéostasie cellulaire.
De nombreuses maladies humaines sont associées à la voie de la ERAD. Certaines de ces maladies sont dues à des mutations dans les protéines sécrétoires qui entraînent un mauvais repliement des protéines et qui les transforment en substrats ERAD. Une maladie de cette catégorie est la maladie de Gaucher, un trouble du stockage lysosomal (Ron et Horowitz, 2005 ; Futerman et van Meer, 2004). Dans d’autres cas, la machinerie ERAD peut être trop efficace et éliminer prématurément des protéines qui seraient finalement capables de se plier. Par exemple, la variante ∆F508 du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), qui se replie lentement, est dégradée prématurément par l’ERAD, ce qui entraîne la mucoviscidose (Jensen et al., 1995 ; Ward et al., 1995). D’autres maladies humaines sont associées à des mutations de l’ERAD ou des mécanismes de contrôle de la qualité eux-mêmes. Par exemple, les mutations qui affectent la glycosylation liée à l’azote (une modification post-traductionnelle du RE liée au contrôle de la qualité et au DRE) peuvent provoquer divers symptômes, notamment la dysmorphie, l’encéphalopathie et des troubles organiques (Imbach et al., 1999 ; Freeze et al., 2014). Ensemble, un nombre croissant de maladies humaines, y compris les maladies neurologiques, respiratoires, cardiovasculaires et hépatiques, parmi beaucoup d’autres (Guerriero et Brodsky, 2012 ; Jucker et Walker, 2013) sont liées à l’ERAD et au contrôle de la qualité des protéines dans la voie sécrétoire.
La fonction de la voie sécrétoire a été élucidée dans les années 1970 et au début des années 1980. Cette voie peut être grossièrement décrite comme un port d’entrée (le RE), des entités intermédiaires (le complexe de Golgi et les vésicules), et un port de sortie (la membrane plasmique ou l’espace extracellulaire). Cependant, comme nous l’expliquons ci-dessous, les organites sécrétoires et les entités intermédiaires vésiculaires ne fournissent pas simplement une voie d’accès pour les protéines hors de la cellule ou pour s’intégrer dans les bicouches lipidiques des organites ou de la membrane plasmique. Au contraire, ces compartiments jouent un rôle essentiel dans la préparation des protéines sécrétoires à l’exportation et dans le contrôle de leur qualité. La recherche sur ce sujet a commencé avec l’utilisation révolutionnaire de radioisotopes par Palade pour décrire la voie de sécrétion (Palade, 1975), le développement innovant par Blobel d’un système acellulaire pour découvrir les premiers signaux et récepteurs de sécrétion (Blobel et Dobberstein, 1975), et l’application élégante par Schekman de la génétique de la levure pour caractériser les composants qui constituent la voie de sécrétion (Novick et al., 1980). Au milieu des années 1980, de nombreux groupes de recherche se sont attachés à déterminer comment des composants spécifiques interviennent dans le trafic sélectif ou non sélectif des protéines à travers le RE (Pelham, 1989 ; Pfeffer et Rothman, 1987 ; McCracken et Kruse, 1989). Des preuves de plus en plus nombreuses indiquaient que des protéines mutées d’importance médicale s’accumulaient dans le RE (Hurtley et Helenius, 1989 ; McCracken et al., 1989), et que des protéines mutées qui traversent normalement le RE étaient apparemment retournées (Cheng et al., 1990 ; Needham et Brodsky, 2013). Il est rapidement apparu que les protéines mutées du RE étaient dégradées (McCracken et Kruse, 1993 ; Finger et al., 1993 ; Hampton et Rine, 1994 ; Klausner et Sitia, 1990). Les enzymes lysosomales/vacuolaires n’étant pas nécessaires pour cet événement, il était tentant de supposer que la dégradation avait lieu dans le RE. Cependant, il n’y avait aucune preuve d’un système de contrôle de qualité protéolytique logé dans le RE. En raison de l’incertitude entourant la nature de la protéase, nous avons nommé ce processus ER-associated degradation, ou ERAD (McCracken et Brodsky, 1996).
Par l’utilisation de la génétique de la levure et des systèmes de cellules de mammifères, et en employant des outils in vivo et in vitro, des preuves convaincantes ont émergé que le protéasome cytosolique fournit l’activité protéolytique pour l’ERAD (Werner et al, 1996 ; Hiller et al., 1996 ; McCracken et al., 1996 ; Jensen et al., 1995 ; Ward et al., 1995 ; Wiertz et al., 1996a ; Sommer et Jentsch, 1993). Cette découverte a été une surprise totale. Bien que les protéines membranaires intégrales du RE puissent accéder à une protéase cytosolique, il était inattendu que les protéines sécrétées solubles puissent également être dégradées par le protéasome. La solution à ce problème était que les protéines solubles étaient reconnues dans le RE, puis renvoyées dans le cytosol par un événement appelé « rétro-translocation » ou « dislocation ». Au cours des années qui ont suivi, un effort important a été consacré à la compréhension de la façon dont divers substrats ERAD sont sélectionnés, rétro-transférés et ciblés vers le protéasome.
En fin de compte, il était évident que l’ERAD représentait » une voie non conventionnelle » (rétro-translocation à partir du RE) vers un » destin familier » (dégradation des protéines mal repliées par le protéasome cytosolique) (Werner et al., 1996 ; Hiller et al., 1996). Étant donné que les défauts de la voie ERAD présentaient des effets négatifs synthétiques lorsque les voies de réponse au stress du RE étaient désactivées (Travers et al., 2000), il est également devenu évident que la voie ERAD était l’un des deux composants critiques qui maintiennent l’homéostasie du RE, l’autre étant la réponse aux protéines non repliées (UPR) (Walter et Ron, 2011). Ensemble, l’ERAD et l’UPR minimisent les effets potentiellement néfastes du mauvais repliement des protéines dans la voie sécrétoire. Néanmoins, la voie ERAD et les mécanismes de type ERAD régulent également la stabilité (et donc l’activité) des protéines fonctionnelles de type sauvage dans la voie sécrétoire (Chen et al., 2011a ; Hampton, 2002 ; Lemberg, 2013) et peuvent également être détournés par des agents pathogènes (Noack et al., 2014).
Dans cet article, nous donnerons un aperçu des processus qui façonnent une protéine sécrétoire lors de son voyage dans la voie sécrétoire précoce. Au cours de ce voyage, les protéines sécrétoires affichent des signaux qui sont balayés par de nombreux partenaires de liaison. Ces signaux dictent non seulement si une protéine va entrer dans le RE, mais aussi si elle doit être modifiée post-traductionnellement et transportée vers les compartiments ultérieurs de la voie sécrétoire, ou si elle doit plutôt être dégradée. Le déchiffrage de ce « code de contrôle de la qualité » est une tâche critique accomplie consciencieusement par les mécanismes de contrôle de la qualité des protéines du RE et par le système ERAD. Il convient de noter que la plupart des informations sur la fonction de la voie sécrétoire et des mécanismes de contrôle de la qualité ont été obtenues en utilisant à la fois la levure Saccharomyces cerevisiae et des cellules de mammifères. Comme prévu, le système mammalien est plus complexe et il y a donc plus d’enzymes et de chaperons impliqués dans chaque processus, et les processus ERAD-L, ERAD-C et ERAD-M, qui ont été définis dans la levure, sont mal définis dans les cellules de mammifères. Cependant, les processus généraux sont hautement conservés et les orthologues des gènes les plus pertinents impliqués dans ces processus sont trouvés dans les deux organismes. Nous discutons ici des deux systèmes, fournissons le nom des orthologues lorsqu’il est disponible, et soulignons les différences entre les deux modèles lorsque cela est pertinent.