La détermination fiable du rapport normalisé international (INR) est obligatoire pour le contrôle du traitement anticoagulant oral. La détermination de l’INR est basée sur un modèle de calibration adopté par l’OMS . Dans un article récent, Attermann a soutenu que l’inexactitude de l’INR est due à des hypothèses erronées du modèle de calibration . Il faut savoir que d’autres facteurs sont susceptibles d’influencer la fiabilité de l’INR bien plus que les défauts de la méthode statistique établie (tableau 1). Nous souhaitons ici commenter les arguments d’Attermann.

Dans le modèle de l’OMS, l’indice international de sensibilité (ISI) joue un rôle central. L’ISI de la première préparation de référence internationale (PRI) 67/40 est par définition de 1,0. Attermann a fait valoir que l’ISI de tous les autres systèmes de ressuage, y compris toutes les normes internationales secondaires, n’est pas connu mais simplement estimé avec une erreur statistique intégrée. Dans les directives de l’OMS, l’INR est défini comme suit : Pour un échantillon donné de plasma ou de sang total provenant d’un patient sous traitement anticoagulant oral à long terme, une valeur calculée à partir du rapport du temps de prothrombine en utilisant un système de temps de prothrombine avec un ISI connu selon la formule INR = (PT/MNPT)ISI. Le mot « connu » dans cette définition ne signifie pas qu’il n’y a pas d’incertitude statistique, mais fait référence au fait que l’estimation de l’ISI doit être connue afin de déterminer l’INR. Selon cette définition, il existe une incertitude intrinsèque à l’INR. L’INRS n’est donc pas exact mais une approximation suffisamment fiable en termes cliniques. La définition de l’INR ci-dessus est identique à la définition donnée par Kirkwood .

Attermann a fait valoir que l’INR devrait être défini d’une manière différente, à savoir comme le rapport PT qui aurait été obtenu si les mêmes plasmas avaient été testés à l’aide du premier IRP 67/40 avec la méthode manuelle du tube basculant. La définition alternative de l’INR d’Attermann ne peut pas être utilisée dans la pratique quotidienne car le premier IRP 67/40 n’est plus disponible. En outre, il faut savoir que le premier IRP 67/40 n’a jamais été utilisé pour trouver les intensités cibles optimales de l’anticoagulation chez les patients. Les plages thérapeutiques ont été établies par des essais cliniques utilisant d’autres réactifs de la thromboplastine. Ces réactifs ont ensuite été reliés à l’échelle INR par une série de calibrations ISI. L’objectif principal de l’échelle INR est de définir des plages thérapeutiques. Comme les plages thérapeutiques ont été établies avec de multiples réactifs différents du premier IRP 67/40, il n’est pas approprié de définir l’INR uniquement en fonction du rapport PT qui aurait été obtenu avec le premier IRP 67/40. L’IRP 67/40 avait été établi comme un étalon pour comparer les différents réactifs en termes d’ISI qui étaient utilisés dans la pratique clinique.

Dans le modèle de calibration de l’OMS, il est supposé que la relation des normaux suit la même relation que celle des patients (c’est-à-dire des lignes coïncidentes). Dans la pratique, cette hypothèse n’est pas toujours vraie. Les directives de l’OMS indiquent que, si l’écart par rapport au modèle n’est pas supérieur à 10 % dans la plage INR 2-4,5, l’attribution d’un ISI est acceptable. Des études multicentriques ont montré que la déviation par rapport au modèle ne se produit pas dans tous les laboratoires et n’est pas la même dans tous les laboratoires. Il semble qu’un écart par rapport au modèle dépende des conditions locales ou de la personne qui effectue les déterminations manuelles du temps de coagulation. Il semble que l’hypothèse de lignes coïncidentes soit vraie pour l’IRP actuel dans la plupart des laboratoires d’étalonnage. La suggestion d’Attermann de décrire toutes les relations entre les systèmes de ressuage en termes de temps de coagulation des patients uniquement est donc injustifiée et indésirable et entraînerait d’autres problèmes. Le premier problème est que toutes les relations d’étalonnage doivent être recalculées à partir de la génération actuelle de thromboplastines de référence jusqu’à l’IRP 67/40. Il ne s’agit pas d’une simple chaîne linéaire d’étalonnages, mais il faut également tenir compte des dérivations. Par exemple, l’étalonnage ISI de rTF/95 a été le résultat de comparaisons simultanées avec RBT/90, OBT/79, et BCT/253 . Si l’étalonnage ISI était remplacé par un étalonnage basé sur le sang de patients anticoagulés uniquement, il n’est pas évident de combiner les relations décrites par une pente et une ordonnée à l’origine pour différentes paires de thromboplastines. De plus, l’imprécision d’une pente basée sur les temps de coagulation des patients uniquement est beaucoup plus grande que l’imprécision d’une pente basée sur les temps de coagulation des patients et des normaux. L’imprécision de l’INR calculé serait probablement beaucoup plus grande lorsqu’il est basé sur les relations des patients seulement plutôt que sur les relations combinées des patients et des normaux. L’établissement de thromboplastines standard pour lesquelles l’hypothèse de lignes coïncidentes ne tient pas, devrait être évité, et c’est ce qui a été fait dans le choix récent du nouveau successeur de l’OMS, l’IRP . Il faut reconnaître que dans l’étalonnage local avec des plasmas lyophilisés, le taux de lignes non coïncidentes est très élevé lorsque le MNPT de plasmas frais est combiné avec des plasmas anormaux lyophilisés. Il s’agit d’un cas particulier qui s’explique par la nature différente des deux types de plasmas et qui ne doit pas être généralisé.

Dans le modèle de calibration étendu proposé par Attermann, une distinction est faite entre les erreurs de mesure et l »erreur linéaire’ ou ‘erreur d’équation’. Nous convenons qu’il existe des erreurs ‘linéaires’ qui sont dues à l’interaction entre les facteurs individuels du patient et le système de PT. Nous ne sommes pas d’accord avec le fait que « la sous-estimation de l’erreur linéaire tend à entraîner une surestimation de la pente ». La surestimation de la pente par régression orthogonale ne se produirait que si l’erreur d’équation était associée à la mesure Y uniquement. Cependant, l’erreur d’équation dans la mise en relation des temps de prothrombine mesurés avec deux systèmes différents ne peut être associée à l’un ou l’autre des systèmes uniquement. En d’autres termes, la régression orthogonale semble être le meilleur modèle pour estimer la relation entre le log (PT) déterminé avec deux systèmes présentant une erreur expérimentale similaire.

Pour l’étalonnage d’un étalon secondaire à l’aide d’échantillons individuels de plasma ou de sang frais, il est recommandé de sélectionner des échantillons de patients présentant des valeurs d’INR comprises entre 1,5 et 4,5 . Il convient d’exclure les échantillons dont l’INR se situe en dehors de la plage 1,5-4,5 car ils proviennent probablement de patients non stabilisés, ce qui augmenterait l’imprécision de l’étalonnage de l’ISI. Si les échantillons de patients sont évalués par l’INRS calculé à partir des mesures effectuées avec le système PT de référence sur l’axe vertical, les échantillons avec un INR élevé ont tendance à se situer au-dessus de la ligne et les échantillons avec un INRS faible ont tendance à se situer en dessous. Des procédures alternatives de sélection des échantillons de patients pour l’étalonnage de l’ISI devraient être explorées dans les études futures.

Les points de données excentrés sont définis comme des points situés à une distance relativement importante de la ligne de régression orthogonale, par exemple à une distance supérieure à trois écarts types de la ligne. Certains statisticiens s’opposent à l’exclusion des valeurs aberrantes lorsqu’il n’y a pas d’explication pour la valeur aberrante. Nous pensons que les valeurs aberrantes brutes, même s’il n’y a pas d’explication disponible, devraient être supprimées. Les valeurs aberrantes brutes peuvent être causées par des erreurs préanalytiques ou administratives et donc biaiser la relation entre les systèmes d’EA.

En résumé, la définition différente de l’INR proposée par Attermann conduit à un modèle de calibration différent et à des équations de calibration différentes. Nous avons donné des arguments pour lesquels la définition de l’INR énoncée dans les directives de l’OMS est plus réaliste et devrait donc être maintenue.