La granulomatose pulmonaire à cellules de Langerhans (LCG) est une maladie pulmonaire diffuse, liée au tabagisme, caractérisée pathologiquement par une inflammation bronchiolocentrique, la formation de kystes et des anomalies vasculaires étendues, et physiologiquement par une limitation à l’effort. La fibrose pulmonaire est une séquelle à long terme. Le diagnostic peut être fait par biopsie pulmonaire et par lavage bronchoalvéolaire (LBA).

Les articles de Gabbay et al1 et Habibet al2 présentent deux cas de LCG qui ont récidivé après une double transplantation pulmonaire à deux ans et quatre ans, respectivement. Ce sont les premiers rapports de LCG récurrent dans le poumon transplanté. Comme la transplantation pulmonaire est maintenant reconnue comme un traitement de cette maladie, ces deux rapports servent à attirer notre attention sur ce qui pourrait s’avérer être le début d’une série de tels cas.

Les titres de ces deux articles12 attirent également notre attention sur la confusion qui subsiste sur la terminologie de cette maladie. Cette confusion s’est basée sur des rapports morphologiques historiques. Les « histiocytoses » sont des maladies réactives ou prolifératives des cellules du système phagocytaire mononucléaire que l’on observe classiquement dans l’enfance, et elles comprennent l’histiocytose (LCH) ou la granulomatose (LCG) à cellules de Langerhans, le syndrome hémophagocytaire (familial et réactif), l’histiocytose sinusale avec lymphadénopathie massive (maladie de Rosai-Dorfman), le xanthogranulome juvénile et l’histiocytose maligne. Ces maladies présentent de grandes variations dans leur présentation clinique, leur pronostic et leurs implications génétiques.3 Toutes sont caractérisées par une prolifération localisée ou généralisée d’histiocytes, mais elles diffèrent par leur morphologie, leurs colorations histochimiques et immunochimiques et leurs caractéristiques au microscope électronique. Les maladies histiocytaires peuvent être généralisées ou concerner un seul organe avec une atteinte des os, de la peau, de la rate, du cerveau et des poumons, par ordre de fréquence.45

Le terme « histiocytose X » était censé couvrir un spectre de trois maladies : le granulome éosinophile, la maladie de Hand-Schüller-Christian et la maladie de Letterer-Siwe. Cependant, ces termes sont plutôt dénués de sens sur le plan pathologique. La maladie de Hand-Schüller-Christian est devenue un synonyme de LCG multifocal. Le terme histiocytose à cellules de Langerhans (HCL)2 reflète la conviction que cette maladie est une véritable « histiocytose ». Certains préfèrent le terme de granulomatose à cellules de Langerhans (LCG)1 pour éviter toute confusion avec le terme d’histiocytose X, car il existe des preuves à l’appui de l’idée que la cellule de Langerhans n’est pas un membre du système des phagocytes mononucléaires et donc pas un macrophage tissulaire (ou histiocyte).35

Les cellules de Langerhans font partie du système très répandu des « cellules dendritiques » qui naissent des progéniteurs CD34+ dans la moelle osseuse. Les cellules de Langerhans sont des cellules présentatrices d’antigènes spécialisées et efficaces pour l’immunité médiée par les lymphocytes T. Dans le LCG, cependant, les principales cellules associées ne sont pas des cellules T mais des éosinophiles matures, d’où le nom original de « granulome éosinophile ».

Ces deux rapports de cas ont élégamment démontré le rôle de l’immunohistochimie pour confirmer le diagnostic et se sont appuyés sur l’utilisation de la S100 comme marqueur de la cellule de Langerhans. L’immunophénotype et la fraction de prolifération ont été étudiés récemment dans 26 cas de LCG.3 Dans tous les cas, les cellules LCG étaient positives pour la protéine S100, CD1a, ou les deux. Dans la plupart des cas, les cellules LCG exprimaient le marqueur CD68 associé aux macrophages et, dans deux cas, elles contenaient du lysozyme. L’expression des CD2 et CD3 cytoplasmiques a été observée dans les coupes cryostatiques. Une découverte inattendue a été la présence de phosphatase alcaline placentaire dans les cellules LCG. Les cellules de Langerhans de la peau normale étaient négatives pour le CD2 et le CD3, mais une proportion contenait de la phosphatase alcaline placentaire.

La granulomatose à cellules de Langerhans a été considérée comme une condition réactive non-maligne, impliquant que le contenu en ADN des cellules de Langerhans est normal. Cependant, Isaacson et al3 ont récemment montré que les cellules de LCG ont un phénotype aberrant et prolifèrent localement. Des mitoses sont observées dans les cellules de Langerhans du LCG, ce qui pourrait suggérer que le LCG est un processus néoplasique plutôt que réactif. Les implications de ces études peuvent être pertinentes pour déterminer les futurs régimes de traitement.

Les sujets atteints de LCG pulmonaire présentent une physiologie pulmonaire soit normale, soit à prédominance restrictive ; la déficience à l’effort est fréquente et semble refléter un dysfonctionnement vasculaire pulmonaire.6 L’évolution du LCG pulmonaire est variable, difficile à prévoir, et va de la rémission spontanée à l’insuffisance respiratoire progressive et au décès. Pour identifier les déterminants de la survie, Delobbe et al4 ont récemment effectué une analyse de survie sur 45 patients atteints de LCG pulmonaire. Les patients étaient âgés de 12 à 62 ans, 32 étaient des hommes, et ils étaient presque exclusivement des fumeurs actuels (96%). Ces 45 patients ont été suivis pendant une période médiane de six ans (intervalle 1-29) après le diagnostic. Au cours de la période d’observation, 33 patients (73 %) ont survécu (période médiane de suivi de 5,8 ans ; plage de 1 à 29) et 12 (27 %) sont décédés ou ont subi une transplantation pulmonaire (période médiane de suivi de 8,4 ans ; plage de 1,4 à 16,1). La survie médiane était d’environ 13 ans. Une analyse univariée a montré que la diminution de la survie était significativement associée à un âge plus élevé au moment du diagnostic, à un rapport volume expiratoire forcé en une seconde/capacité vitale forcée (VEMS/CVF) plus faible au moment du diagnostic, à un rapport volume résiduel/volume pulmonaire total (VR/VPL) plus élevé au moment du diagnostic et à une corticothérapie pendant le suivi.

La LCG récurrente peut simuler une bronchiolite oblitérante (BO) dans le poumon transplanté. La bronchiolocentricité de la maladie et l’association avec le tabagisme suggèrent qu’il y a une base immunologique à la genèse ou à la progression de la maladie, donc la première ligne de traitement est que le patient arrête de fumer. L’implication des cellules de Langerhans dans les réactions immunitaires médiées par les lymphocytes T soulève la possibilité d’un rôle pour le traitement immunosuppresseur de la transplantation, y compris la ciclosporine et la prednisolone, dans le traitement de la LCG récurrente7. Comme l’a montré le rapport de cas de Gabbay et al1, le cyclophosphamide peut s’avérer efficace dans le traitement de la LCG pulmonaire récurrente.

En conclusion, ces deux rapports ont montré qu’il est important de penser à la possibilité du diagnostic de LCG pulmonaire récurrente chez les patients transplantés pulmonaires et que cette maladie peut imiter cliniquement le syndrome de bronchiolite oblitérante. Un tissu adéquat pour un examen histopathologique et l’utilisation de marqueurs immunophénotypiques permettront de confirmer le diagnostic. Des essais cliniques sont maintenant attendus pour déterminer les régimes de traitement appropriés pour le LCG récurrent dans le contexte du poumon transplanté.

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