Introduction

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune multisystémique d’origine inconnue avec une évolution en dents de scie et une morbi-mortalité importante. L’objectif de cet article est de fournir un aperçu du LED, ainsi que des recommandations concernant le diagnostic et les concepts thérapeutiques. Dans la première phase de la maladie, la combinaison de facteurs génétiques, sexuels et environnementaux aboutit à la formation d’auto-anticorps des années avant l’apparition des symptômes. Dans la deuxième phase, on observe des manifestations cliniques et des associations avec des comorbidités. La prise en charge des patients atteints de LED doit être prédictive, préventive, personnalisée et participative afin d’obtenir une rémission et de prévenir les rechutes. Nous pouvons diviser le LED en trois catégories en fonction de la gravité de la maladie : légère, modérée et sévère. Les corticostéroïdes sont le pilier du traitement, mais l’utilisation d’un autre agent est obligatoire afin de réduire les effets secondaires. Certains des agents biologiques utilisés dans la thérapie immunosuppressive dans le traitement du LES comprennent le méthotrexate, les antipaludéens, l’azathioprine, le mycophénolate mofétil, le cyclophosphamide, le belimumab et le rituximab.

Contexte

Diagnostiquer le lupus érythémateux systémique (LES) a été un défi au fil des ans. Les premiers rapports de la maladie ne prenaient en compte que les manifestations cutanées. Plus tard, William Osler a reconnu l’implication systémique de la maladie.1 Le LED est une maladie auto-immune multisystémique d’origine inconnue.2 Le LED a une incidence de 1 à 10 pour 100 000 personnes-années et une prévalence de 20 à 70 pour 100 000 habitants.3 La prévalence du LED chez les Hispaniques est de 138,7 à 244,5 pour 100 000 habitants.4 Pour 9 à 10 femmes atteintes de LED, 1 homme sera touché.2 Le LED évolue en dents de scie, avec une morbidité importante qui peut être fatale – si elle n’est pas traitée à temps – chez certains patients. Un diagnostic de LED doit être envisagé lorsqu’un patient présente les caractéristiques du LED associées à la formation d’auto-anticorps5 ; ainsi, la présence d’anticorps antinucléaires (ANA) est considérée comme nécessaire pour un diagnostic de LED. Les patients sans ANA auront moins de 3% de probabilité de développer la maladie.

Les objectifs de cet article sont de fournir une vue d’ensemble basée sur la littérature et sur l’expérience personnelle de 30 ans de traitement de patients atteints de LED, de fournir des recommandations générales et spécifiques concernant le diagnostic de cette maladie difficile, et de partager les concepts thérapeutiques qui sont fondamentaux pour la prise en charge complète de la maladie.

Stades du LED

Les stades du LED comprennent une phase préclinique et une phase clinique, ainsi que les comorbidités qui y sont liées.

Les manifestations cliniques ne se développent que chez les individus prédisposés et sont secondaires à une perte de tolérance avec un dérèglement immunitaire ultérieur6 (Fig. 1). Le développement de l’auto-immunité est déterminé par des facteurs génétiques, sexuels et environnementaux. Les progrès des techniques génétiques ont permis d’identifier plus de 30 associations génétiques avec le LED, notamment des variantes des gènes HLA et des récepteurs Fcγ, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 et ITGAM7. De plus, la contribution génétique au développement du LED a été observée chez des jumeaux, avec une concordance entre les jumeaux monozygotes de 24-56% contre 2-5% chez les jumeaux dizygotes.8 La prépondérance féminine dans la pathogenèse du LED a été démontrée chez des souris transgéniques. Smith-Bouvier et al. ont observé que les souris portant le chromosome XX étaient plus susceptibles de développer un lupus que les souris XY.9 Les facteurs environnementaux peuvent contribuer au développement du LED par l’inhibition de la méthylation de l’ADN10. Ces facteurs incluent les médicaments (par exemple la procaïnamide), l’alimentation, le tabagisme, l’exposition aux UV et les infections (virus d’Epstein-Barr).11 Enfin, il existe une production d’auto-anticorps pathogènes chez les patients atteints de LED, reflétant une perte de tolérance6.

Différents auteurs ont décrit le développement d’auto-anticorps avant l’apparition clinique de la maladie dans le passé. Arbuckle et al. ont décrit la présence d’au moins un auto-anticorps du LED avant le diagnostic (jusqu’à 9,4 ans plus tôt ; moyenne, 3,3 ans) chez des patients asymptomatiques. Les anticorps antinucléaires, antiphospholipides, anti-Ro et anti-La précédaient les autres auto-anticorps dans cette cohorte de patients.12 Par la suite, McClain et al. ont décrit la signification clinique de la présence d’anticorps antiphospholipides avant le diagnostic de LED, ainsi que la présence de ces auto-anticorps chez les patients présentant une issue clinique plus sévère.13

Afin de classer les patients aux premiers stades de la maladie, différents auteurs ont proposé des définitions en fonction des symptômes et de la présence de critères de classification. Tout d’abord, le terme de connectivite indifférenciée (UCTD) est utilisé chez les personnes présentant une manifestation pathologique évocatrice mais non diagnostique d’une connectivite spécifique. L’UCTD représente 10 à 20% des patients référés, 10 à 15% rempliront les critères de classification du LED 5 ans plus tard.14 Les facteurs qui prédisent l’évolution vers le LED sont le jeune âge, l’alopécie, la sérosite, le lupus discoïde, un test anti-globuline humaine (Coombs) positif et des anticorps anti-Sm ou anti-ADN15.

Ganczarczyk et al. ont décrit le terme  » lupus latent  » pour définir les patients présentant des caractéristiques compatibles avec le LES qui peuvent ou non faire partie des critères de classification de l’American College of Rheumatology (ACR), mais qui sont tout de même ≤4.16

Le lupus incomplet fait référence aux patients présentant moins de quatre critères de classification ACR pour le LES. Dans une étude multicentrique, Swaak et al. ont observé que seuls trois des 122 patients atteints de lupus incomplet ont développé un LED au cours des trois années de suivi, et ont suggéré que le LED incomplet forme un sous-groupe de bon pronostic.17 Plus tard, Greer et al. ont confirmé cette observation. Ils ont suivi 38 patients atteints de lupus incomplet pendant 19 mois et seuls deux d’entre eux ont développé un LED.18 Un autre terme est le lupus préclinique, qui définit les individus présentant un risque génétique accru pour le développement du LED mais ne présentant pas de symptômes cliniques.19

Après le stade préclinique, le stade clinique survient avec l’apparition des symptômes. La cohorte GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), une cohorte prospective multinationale au départ dans des centres d’Amérique latine, a décrit les symptômes chez 1 214 patients atteints de LED. Ils ont constaté que l’arthralgie et/ou l’arthrite, la fièvre, la photosensibilité, l’alopécie et l’éruption malaire étaient les symptômes les plus fréquents au début de la maladie.20

Traitement du LED

La prise en charge du LED représente le « P4 », un nouveau paradigme de la médecine moderne. La médecine P4 signifie médecine prédictive, préventive, personnalisée et participative.

Le LED est un syndrome présentant une grande variabilité dans l’évolution de la maladie ainsi que dans la gravité des manifestations ; par conséquent, chaque patient atteint de LED doit être traité sur une base individuelle afin de mettre en œuvre un traitement approprié.21 L’objectif du traitement est d’obtenir une rémission, de prévenir les poussées et d’utiliser les médicaments avec la dose minimale requise pour prévenir les effets secondaires à long terme. Le traitement comprend la modification du mode de vie, l’éducation du patient, l’activité physique et une intervention médicale ou (dans certains cas) chirurgicale.

Il existe des recommandations générales qui sont données aux patients atteints de LED (Tableau 1). Tous les patients doivent avoir une alimentation équilibrée et faire de l’exercice régulièrement. Il est conseillé aux patients d’éviter l’échinacée, la mélatonine, l’ail et les germes de luzerne, qui ont été décrits comme précipitant leur état.22 Il est également important d’informer les patients d’éviter les médicaments réactivant la maladie tels que la procaïnamide, l’hydralazine, les sulfamides, les anti-TNFa, l’ibuprofène ou les œstrogènes.23,24 Le tabagisme semble également influencer l’apparition et l’évolution de la maladie chez les patients atteints de LED.25,26 L’effet de médicaments comme le méthotrexate (MTX) et l’hydroxychloroquine (HCQ) peut diminuer avec le tabagisme.

Le calendrier de vaccination des patients atteints de LES comprend un vaccin annuel contre la grippe et un vaccin contre le pneumocoque tous les 5 ans. Les vaccinations contre l’hépatite B et l’anatoxine tétanique semblent également sûres et ne sont pas associées à des poussées.27 Le vaccin quadrivalent contre le papillomavirus humain est également sûr et n’est pas associé à une augmentation de l’activité lupique28. Il est important de considérer que les vaccins vivants inactivés sont contre-indiqués chez les patients prenant des médicaments immunosuppresseurs et/ou des glucocorticoïdes à une dose >20mg/jour.27

La plupart des patients atteints de LED sont diagnostiqués pendant les années de reproduction, la santé reproductive est donc une question importante. Il est recommandé aux patients atteints de LED d’avoir une maladie inactive pendant une période de six mois avant la conception. Il existe trois principaux types de contraceptifs : les méthodes de barrière, les dispositifs intra-utérins et la méthode hormonale. Les méthodes hormonales comprennent les méthodes combinées et les méthodes à progestatif seul. L’utilisation de méthodes combinées est associée à un risque accru de LED,29 cependant, les méthodes à base de progestérone se sont avérées sûres pour les patients atteints de LED.30

En plus du contrôle de la maladie, les patients atteints de LED devraient avoir une évaluation systématique des comorbidités. Les patients atteints de LED développent une athérosclérose prématurée et leur risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral est 10 fois plus élevé que celui des témoins appariés selon l’âge.31 L’athérosclérose est le résultat de l’interaction complexe entre une régulation immunitaire dysfonctionnelle, l’inflammation, les facteurs de risque traditionnels, la fonction et la réparation aberrantes des cellules endothéliales, et les thérapeutiques pour traiter la maladie auto-immune sous-jacente.32 Les patients atteints de LED ont également un risque accru de différents types de cancer tels que le lymphome non hodgkinien, le cancer du poumon et la dysplasie cervicale. L’activité de la maladie lupique, le tabagisme et l’exposition aux médicaments immunosuppresseurs sont quelques-unes des causes de l’augmentation du risque de cancer.33 Par conséquent, les patients atteints de LED devraient avoir des programmes de coloscopies, de frottis et de mammographies.

La prévalence des dysfonctionnements cognitifs dans le LED varie de 12% à 87%. Petri et al. ont comparé le fonctionnement cognitif de patients atteints de LED récemment diagnostiqués à celui de témoins normaux. En utilisant la métrique d’évaluation neuropsychologique automatisée (ANAM), les patients atteints de LED ont obtenu des résultats significativement moins bons que les témoins normaux. Par conséquent, une évaluation cognitive est nécessaire chez tous les patients atteints de LED dès le début de la maladie.

Nous pouvons diviser le LED en trois catégories en fonction de la gravité de la maladie : légère, modérée et sévère (Fig. 2).

Les corticostéroïdes (CS) constituent le pilier du traitement du LES, quelle que soit sa catégorie, avec une efficacité démontrée34. La dose varie en fonction de la sévérité des symptômes. Une faible dose est de 0,1-0,2mg/kg/jour, une dose intermédiaire est de 0,3-0,5mg/kg/jour, et une forte dose est de 0,6-2mg/kg/jour. L’utilisation de ce médicament est associée à une augmentation des lipides sériques, de la pression artérielle, du poids et du glucose, en plus des cataractes et des fractures ostéoporotiques. Les effets secondaires indésirables du CS dépendent à la fois de la dose actuelle et de la dose cumulée. Thamer et al. ont démontré que le rapport de risque pour les dommages accrus aux organes était de 1,5, 1,64 et 2,51 avec des doses de prednisone de 6mg/jour, 12mg/jour et >18mg/jour, respectivement.35 Il est important de noter que le diagnostic de LED n’est pas équivalent à l’utilisation de méthylprednisolone, et que dans de nombreux cas, les effets délétères de la CS peuvent dépasser les avantages. Par conséquent, l’objectif est d’utiliser la CS en fonction des manifestations cliniques et de réduire lentement la dose à 1-2 mg/jour. Afin de réduire les doses de CS et les effets secondaires, l’utilisation d’un autre agent est obligatoire.34

Le LED léger comprend des lésions cutanéo-muqueuses, des arthralgies et de la fatigue. La protection solaire consiste à éviter les moments où le soleil est le plus fort (10h à 16h) et les patients doivent utiliser des agents avec un facteur de protection solaire d’au moins 50, appliqués 20-30min avant l’exposition, et réappliqués toutes les 4h. Les thérapies topiques varient selon qu’il s’agit d’une maladie de la peau localisée ou étendue. Les traitements comprennent les stéroïdes et/ou les inhibiteurs de la calcineurine.36 Les traitements systémiques comprennent les agents antipaludéens, le MTX, l’azathioprine, le mycophénolate mofétil (MMF), la dapsone et le cyclophosphamide (CYC), et sont utilisés dans les maladies réfractaires ou en cas de mauvaises réponses au traitement.34,36 Pour les manifestations cutanéo-vasculaires (syndrome de Raynaud, livedo reticularis, etc.), l’utilisation de mesures de prévention du froid et d’inhibiteurs calciques peut être bénéfique. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent être utilisés en cas de céphalées, myalgies, arthralgies et sérosités. L’utilisation des AINS doit être surveillée ; les effets secondaires peuvent être rénaux, gastro-intestinaux ou cardiovasculaires. Dans mon expérience, j’ai vu des effets secondaires graves tels que des méningites aseptiques. L’ibuprofène est le médicament le plus fréquemment impliqué dans les méningites aseptiques, mais le sulindac et le naproxène ont également été décrits.37

Le LED modéré comprend l’arthrite, la sérosite et les cultures d’aphtes. L’arthrite peut s’améliorer avec des AINS, des doses modérées de prednisone ou des médicaments antipaludéens. Lorsque la réponse est faible, on peut utiliser le MTX, le leflunomide, l’azathioprine et les agents TNF-a.38 La sérosite (pleurésie, péricardite) répond aux AINS et au CS. Le belimumab est un AcM IgG1 entièrement humanisé qui se lie au BLyS (stimulateur des lymphocytes B) soluble, inhibant son activité21. Les études BLISS-52 et BLISS 76 ont démontré des réponses cliniques significatives avec le Belimumab par rapport aux placebos chez les patients présentant une activité légère et modérée de la maladie (sans néphrite/ SNC).39,40

Le stade sévère du LES comprend l’anémie hémolytique, la thrombocytopénie, l’hémorragie alvéolaire diffuse, la vascularite nécrosante, le lupus neuropsychiatrique et l’atteinte rénale. À ce stade, on utilise le CS à fortes doses et des impulsions de méthylprednisolone par voie intraveineuse pour les cas graves. Dans l’anémie hémolytique et la thrombocytopénie, le traitement comprend le CS et le danazol, le Rituximab, l’immunoglobuline intraveineuse (IVIg), le MMF, le CYC, la plasmaphérèse et/ou la splénectomie pour les cas réfractaires.41 L’utilisation du CYC et de fortes doses de CS est également employée pour l’hémorragie alvéolaire diffuse, et la plasmaphérèse pour les cas réfractaires. Nous avons réalisé une étude observationnelle et rétrospective portant sur douze patients atteints de LED et présentant une hémorragie alvéolaire. Nous avons constaté que le traitement simultané par CS, CYC, plasmaphérèse et IVIg était associé à une mortalité de 17%, contrairement au taux précédemment décrit allant jusqu’à 70-90%.42

Selon les recommandations, un traitement glucocorticoïde et immunosuppresseur est indiqué pour les manifestations neuropsychiatriques sévères (myélopathie, névrite optique, etc.). Un traitement anticoagulant est indiqué pour les manifestations SNC du syndrome des antiphospholipides.43 Dans notre pratique, nous avons également observé que la combinaison de méthylprednisolone, CYC, IVIg et Rituximab était efficace pour les psychoses réfractaires au traitement conventionnel.

L’atteinte rénale est considérée comme le facteur pronostique le plus important. Le Task Force Panel for screening, treatment, and management of Lupus Nephritis (LN) a recommandé que le traitement soit basé sur le type de LN selon les critères ISN/RPS.44 Le traitement consiste en l’utilisation de corticostéroïdes seuls ou en association avec des agents immunosuppresseurs. Les recommandations pour le traitement du LN comprennent un traitement d’induction et un traitement d’entretien. Il existe 2 schémas thérapeutiques pour les LN de classe III/IV, le CYC « Euro-Lupus » à faible dose et le CYC à forte dose suivi d’un traitement d’entretien par MMF ou azathioprine.45 Dans notre pratique, nous pensons qu’un CYC à faible dose est plus bénéfique pour les patients en diminuant les effets indésirables, tels que les infections, la toxicité gonadique et le risque accru de cancer. Nous ne partageons pas l’idée que les impulsions de méthylprednisolone apporteront un plus grand bénéfice que la prednisone. Et enfin, la réponse du LN doit être évaluée 3 à 6 mois après le début du traitement.

En conclusion, le LED est une maladie difficile à diagnostiquer et à traiter. Les progrès de la recherche nous ont permis de savoir quels individus sont à risque de développer la maladie. Chaque patient doit être traité sur une base individualisée en fonction de ses manifestations cliniques afin de fournir un traitement approprié.

Financement

Aucun soutien financier n’a été fourni.

Conflit d’intérêt

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêt à déclarer.