Abstract
Nous rapportons le cas d’une jeune femme atteinte d’une leucémie myéloïde aiguë en état de transplantation postlogénique qui a développé des chloromes récurrents multiples survenant le long des nerfs périphériques en l’absence de rechute médullaire, tous traités par radiothérapie. La patiente est actuellement indemne de la maladie près de quatre ans après son premier chlorome post-transplantation. Le cas présenté est unique pour son atteinte isolée du système nerveux périphérique, sa survenue rare après la transplantation et son évolution indolente sans rechute médullaire malgré de multiples récidives extramédullaires.
1. Introduction
Le chlorome (également appelé sarcome granulocytaire ou sarcome myéloïde) est une tumeur extramédullaire rare composée de cellules granulocytaires immatures. Elle a été décrite pour la première fois en 1811 et baptisée « chlorome » par King en 1853 en raison de sa couleur verte. Sa relation avec la leucémie a ensuite été établie en 1893 .
Les chloromes sont signalés chez 2,5 % à 9,1 % des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et surviennent de façon concomitante, consécutive ou rarement antérieure à l’apparition de la leucémie . La présence d’une rechute extramédullaire de la leucémie est souvent associée à un mauvais pronostic. Les manifestations cliniques des chloromes sont diverses compte tenu de leurs différents sites d’apparition. L’atteinte des nerfs périphériques isolés par les chloromes est extrêmement rare et n’est documentée que dans des rapports limités précédant une rechute plus étendue dans la majorité des cas .
2. Rapport de cas
En juin 2004, une femme blanche de 21 ans s’est présentée avec des pics de fièvre, des ecchymoses, un essoufflement et un malaise. Les résultats de laboratoire ont révélé un nombre de globules blancs de 21 700/μL avec 47 % de blastes circulants. L’évaluation ultérieure de la moelle osseuse a révélé une LAM avec del(9q). La ponction lombaire s’est révélée négative pour une atteinte du liquide céphalo-rachidien (LCR). Le patient a été rapidement traité par cytarabine (Ara-C) à raison de 200 mg/m2 en perfusion continue pendant sept jours et idarubicine à raison de 12 mg/m2 par jour pendant trois jours. L’évaluation de la moelle osseuse au 14e jour a révélé une leucémie résiduelle, et une nouvelle évaluation de la moelle osseuse trois semaines plus tard s’est révélée négative. Le patient a ensuite reçu un traitement de consolidation avec quatre cycles d’Ara-C à haute dose.
Alors qu’elle recevait la chimiothérapie, la patiente a développé une douleur dans son épaule gauche qui a irradié dans le bras gauche, du coude jusqu’aux deux doigts cubitaux, avec un engourdissement de ces doigts. La douleur a progressé et d’autres examens ont été effectués, notamment une électromyographie (EMG), qui était compatible avec une neuropathie cubitale. Le patient a subi une transposition du nerf cubital et une libération du canal carpien en raison d’un nouvel engourdissement léger du pouce. Les symptômes de la patiente ont progressé malgré l’intervention pour inclure une altération de la dorsiflexion du gros orteil gauche, un engourdissement du mollet droit, et un engourdissement et une faiblesse du pouce et de l’index droits. Dix mois après le diagnostic initial, une fatigue associée à la maladie a conduit à une nouvelle évaluation de la moelle osseuse, qui était compatible avec une rechute de la LAM. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) du plexus brachial et du rachis lombaire a révélé une atteinte bilatérale du plexus brachial par un présumé chlorome et une infiltration leucémique des plexus lombosacrés gauche et droit.
La patiente a commencé un traitement par mitoxantrone et étoposide. Une nouvelle évaluation de la moelle osseuse s’est révélée négative et des IRM répétées du plexus brachial et de la colonne lombaire ont démontré la résolution de l’atteinte leucémique. Bien qu’aucune biopsie des sites de chloromes n’ait été effectuée après le traitement, on a estimé, sur la base de l’imagerie disponible, de l’amélioration clinique et des résultats de l’aspiration de la moelle osseuse, que le patient avait atteint une réponse complète au traitement. Le patient a subi une greffe de moelle osseuse allogénique appariée à un donneur non apparenté. Le régime de conditionnement comprenait une irradiation corporelle totale (TBI) de 1 375 cGy en 11 fractions administrées trois fois par jour, avec un renforcement consolidé du plexus brachial gauche à 600 cGy en quatre fractions quotidiennes. Ce renforcement a été ajouté parce qu’une maladie microscopique résiduelle ne pouvait être exclue. La prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) comprenait le tacrolimus plus le méthotrexate.
Une nouvelle ponction de moelle osseuse après la transplantation a démontré une rémission cytogénétique avec un chimérisme complet du donneur et un caryotype normal. Le patient a complété cinq doses mensuelles d’Ara-C intrathécal (70 mg) comme prophylaxie du système nerveux central (SNC). La cytopathologie de tous les échantillons de LCR était négative pour la malignité. L’évolution du patient après la transplantation a été compliquée par des infections fongiques hépatiques, une GVHD, impliquant le tractus gastro-intestinal supérieur et le foie, et une insuffisance rénale, ce qui a entraîné un rétablissement très lent mais physiquement remarquable qui a fini par inclure un entraînement de triathlon. Alors qu’il était sous immunosuppression, y compris le tacrolimus et la prednisone, le patient a développé une leucémie cutanée de la poitrine droite qui s’est complètement résorbée avec la diminution des médicaments immunosuppresseurs. Une évaluation de la moelle osseuse au moment de la biopsie cutanée a révélé un caryotype normal, tous donneurs par pathologie moléculaire diagnostique.
Approximativement un an après la transplantation, la patiente a développé une faiblesse intrinsèque de la main gauche progressive avec une masse palpable associée dans son extrémité supérieure gauche. Une étude IRM était cohérente avec un chlorome du biceps brachi le long du parcours du nerf musculocutané. La ponction à l’aiguille fine de la masse était cohérente avec une infiltration leucémique ; l’analyse du LCR et la ponction de moelle osseuse au moment de la biopsie du nerf périphérique étaient négatives pour l’implication leucémique, et l’analyse du polymorphisme avec des amorces d’ADN a démontré une prise de greffe complète par le donneur. Le patient a reçu un cours de radiothérapie à 3000 cGy en 15 fractions à la masse, avec une résolution clinique complète de la lésion à la fin du traitement.
Sept mois après la fin du dernier cours de radiothérapie de la patiente, elle a développé une nouvelle douleur au bras et à la jambe droite. Le bilan incluant des IRM a mis en évidence trois chloromes présumés près du coude droit (nerf cubital), du deltoïde supérieur droit (nerf axillaire) et de la région du psoas droit (plexus lombaire). La biopsie de la lésion du psoas droit était compatible avec un chlorome (figure 1). L’analyse du LCR et la biopsie de la moelle osseuse étaient négatives et l’analyse du polymorphisme n’a pas détecté de cellules hôtes. La patiente a subi sa troisième série de radiations au coude droit, à la région deltoïde droite et à la masse paraspinale du psoas droit, chacune à 2400 cGy en 12 fractions. Tous les sites ont montré une réponse clinique et radiographique (Figure 1) lors du suivi. Trois mois après la fin du traitement, la patiente a développé une nouvelle douleur au niveau du premier et du deuxième orteil gauche. L’imagerie était cohérente avec un chlorome du nerf péronier gauche pour lequel elle a reçu 2400 cGy en 12 fractions.
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Récurrent chlorome neurotrope du nerf cubital droit sur (a) la tomographie par émission de positons (TEP) prétraitement soulignée en rouge démontrant la résolution (b) de l’activité hypermétabolique après traitement à 24 Gy à (c) le champ souligné en rouge. Chlorome neurotrope récurrent prouvé par biopsie sur une vue à haute puissance avec coloration Heamtoxylin-Eosin (d) le long du muscle psoas droit souligné en rouge sur (e) la TEP avant traitement démontrant la résolution (f) de l’activité hypermétabolique après traitement à 24 Gy à (g) le champ souligné en rouge.
La patiente avait complètement arrêté l’immunosuppression et se portait bien sans autre traitement jusqu’à 14 mois plus tard, lorsqu’elle a palpé une nouvelle masse dans son avant-bras gauche, qui a été biopsiée et compatible avec un infiltrat leucémique. Les examens complémentaires n’ont révélé aucune maladie systémique, l’évaluation de la moelle osseuse montrant un chimérisme complet du donneur et aucune atteinte du LCR. Le patient était neurologiquement asymptomatique ; cependant, l’examen neurologique a révélé une atteinte du nerf médian. Un traitement de 2400 cGy en 12 fractions sur l’avant-bras gauche a été initié avec une résolution clinique. Malgré les multiples récidives et les cours de radiation de la patiente, elle est restée en excellente condition physique avec une participation continue aux triathlons et aux courses sur route.
Malgré une perfusion de lymphocytes de donneur à faible dose de cellules CD3+/kg plusieurs mois auparavant, la patiente a développé une faiblesse du membre inférieur droit le long de la distribution fémorale environ un an après sa dernière radiothérapie. L’IRM, la tomographie par ordinateur (CT) et la tomographie par émission de positons (TEP) étaient cohérentes avec un chlorome du nerf fémoral droit s’étendant dans le canal inguinal droit (Figure 2). Le patient a reçu un autre traitement de 2400 cGy en 12 fractions avec un cône vers le bas pour éviter le chevauchement avec le champ de rayonnement antérieur (chlorome du psoas droit). Une amélioration clinique a été observée au cours du traitement sans aucune toxicité associée au traitement. La répétition de l’IRM un mois après le traitement a démontré une résolution complète.
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Chlorome neurotrope récurrent du nerf fémoral droit délimité en rouge sur (a) la tomographie par émission de positons (TEP) et (b) l’imagerie tomographique coronale avec (c) le champ de traitement basé sur la tomographie.en rouge.
Depuis la fin de son dernier traitement de radiothérapie, elle n’a reçu aucune autre thérapie et n’a montré aucun signe de récidive de chlorome ou de leucémie ; la patiente prévoit de reprendre son entraînement de triathlon.
3. Discussion
Les localisations les plus courantes des chloromes sont la peau, les tissus mous, les os, le périoste et les ganglions lymphatiques . L’atteinte du système nerveux central (SNC) est rare mais a été décrite dans de nombreux rapports de cas . En revanche, l’atteinte isolée du système nerveux périphérique (SNP) sans atteinte épidurale ou leptoméningée est extrêmement rare. Une analyse approfondie de la littérature ne fait état que de quatre cas de ce type. Dans trois des cas, la leucémie du patient a ensuite récidivé dans un court intervalle, soit dans le LCR, soit dans la moelle, entraînant la mort ; l’autopsie du quatrième cas a mis en évidence des cellules leucémiques dans les yeux mais aucune dans le LCR ou la moelle.
L’incidence des chloromes se développant après une transplantation allogénique a été rapportée dans 0,2 à 1,3% des patients subissant une transplantation avec une faible survie globale . Il est intéressant de noter que dans ces deux séries rétrospectives, une grande partie (48%) des chloromes sont apparus dans les structures du SNC et les ovaires, ce qui suggère que les chloromes pourraient apparaître dans des sites sanctuaires où les cellules leucémiques survivent au traitement par chimioradiothérapie. La gestion des chloromes après une transplantation allogénique est controversée. Un traitement agressif avec une seconde transplantation est une option ; cependant, son efficacité et sa sécurité ne sont pas établies. La perfusion de lymphocytes du donneur a également été tentée et s’est avérée prometteuse sur le plan clinique dans quelques cas choisis. La thérapie locale avec la radiation a été utilisée pour la palliation aussi bien .
Dans le cas présent, l’implication du SNP avant et après la transplantation suggère que les nerfs périphériques servent de site sanctuaire. Les cellules leucémiques dans les structures du SNC et les testicules, qui ont des barrières inhérentes, sont connues pour échapper au traitement systémique. L’existence d’une barrière hémato-nerveuse pourrait expliquer comment la rechute d’une leucémie aiguë peut provenir de cellules leucémiques qui ont persisté dans les nerfs périphériques. L’administration d’une chimiothérapie intrathécale et l’utilisation d’un stimulateur testiculaire pour les hommes au cours d’un traumatisme crânien peuvent permettre de surmonter ces barrières ; cependant, il n’existe aucune méthode de ce type pour contourner la barrière hémato-nerveuse. Il est donc surprenant que les rechutes ne soient pas plus nombreuses dans le SNP.
Les chloromes consécutifs à une transplantation ont été conventionnellement considérés comme la première manifestation d’une maladie systémique en rechute. Cependant, de rares rechutes extramédullaires isolées de leucémie sans atteinte concomitante de la moelle après une transplantation allogène ont été décrites . Chez notre patient, l’atteinte sélective des sites extramédullaires pourrait être attribuable à un effet différentiel favorable du greffon contre la leucémie (GVL) sur la moelle par rapport au SNP. Cela a permis un excellent contrôle de la maladie avec la radiothérapie seule. La survie exceptionnellement longue, l’évolution indolente et l’absence de rechute de la moelle chez ce patient, malgré des chloromes répétés, ont été décrites précédemment dans de rares cas post-transplantation. Chez notre patient, la réponse de la leucémie cutanée à l’arrêt de l’immunosuppression était remarquable, ce qui suggère que la GVL était adéquate pour contrôler la maladie dans la peau, un organe non privilégié.
La rareté des chloromes, leur diagnostic souvent erroné et leur localisation variable ont entraîné une expérience clinique limitée et, par conséquent, l’absence de directives thérapeutiques consensuelles. Le rôle de la radiothérapie dans leur gestion a généralement été palliatif, car les faibles doses ont permis un excellent contrôle de la maladie et un soulagement des symptômes. Contrairement aux études plus anciennes qui préconisent l’utilisation d’au moins 3000 cGy, notre expérience avec ce cas et d’autres suggère que 2400 cGy sont suffisants. De plus, bien que ce patient ait subi un TBI et de multiples traitements de radiations à faible dose, la toxicité liée au traitement a été minime, ce qui suggère que dans ce cas, une réirradiation soigneusement planifiée était sûre. L’applicabilité de ce type de régime à des cas similaires doit être examinée au cas par cas, car tous les cas de réirradiation nécessitent un examen minutieux. Alors que la majorité des chloromes entraîneront une rechute systémique justifiant un traitement systémique, les récidives extramédullaires isolées et indolentes pourraient représenter une minorité croissante au fur et à mesure que la transplantation allogénique continue de s’améliorer. Ces récidives isolées pourraient bénéficier d’une radiothérapie.
En conclusion, nous pensons que ce cas est une contribution importante à notre compréhension limitée des chloromes en fournissant des preuves que les nerfs périphériques peuvent servir de site sanctuaire pour les cellules leucémiques et une origine des chloromes. Cela remet en question la croyance selon laquelle les chloromes précèdent toujours une rechute systémique et suggère un rôle évolutif de la radiothérapie dans la gestion des chloromes au-delà de la palliation. En outre, des études plus complètes sur les chloromes sont justifiées pour déterminer la gestion optimale.
Conflit d’intérêts
Les auteurs n’ont pas de renoncement ou de conflit d’intérêts.