Mécanisme d’action

L’ibutilide est un bloqueur des canaux potassiques qui prolonge la phase 3 du potentiel d’action cardiaque, ce qui entraîne une augmentation de la réfractarité des myocytes auriculaires et ventriculaires, du nœud auriculo-ventriculaire et du système His-Purkinje.

Le potentiel d’action cardiaque se divise en cinq phases suivantes :

Phase 0 : Dépolarisation rapide

Pendant la phase 0, les canaux sodiques rapides s’ouvrent lorsque la cellule atteint le seuil, ce qui entraîne une dépolarisation rapide du myocyte se poursuivant jusqu’à la fermeture des portes d’inactivation, abolissant ainsi la conductance du sodium. Un mécanisme dépendant du temps intervient dans la fermeture des portes d’inactivation. La réouverture des portes d’inactivation se produit pendant la repolarisation de la cellule, spécifiquement lors du réapprochement du seuil.

Phase 1 : repolarisation précoce

Les canaux potassiques s’ouvrent, provoquant un efflux de potassium appelé courant sortant transitoire (ito). La fin de la phase 1 est caractérisée par un équilibre entre l’influx de calcium et l’efflux de potassium, conduisant ainsi à la phase plateau.

Phase 2 : Plateau

La phase plateau consiste en un équilibre entre l’influx de calcium et l’efflux de potassium. Les canaux calciques sont des canaux récepteurs de la dihydropyridine de type L qui s’inactivent lentement. Les médicaments qui modifient la conductance du calcium modulent cette phase et appartiennent à la classe 4 du système de classification de Vaughn-Williams.

Durant les derniers stades de la phase de plateau, les canaux potassiques à rectification retardée (iKr) s’ouvrent et permettent au myocyte de commencer la repolarisation lorsque le courant calcique diminue.

Phase 3 : repolarisation

Dans la phase 3 du potentiel d’action cardiaque, l’efflux de potassium dépasse le courant calcique entrant provoquant la repolarisation. Lorsque les ions potassium chargés positivement sortent de la cellule, cela rétablit le potentiel négatif du myocyte cardiaque. Trois canaux potassiques sont impliqués dans la phase de repolarisation. Pendant que la membrane cellulaire reste dépolarisée, iKr et ito sont les principaux contributeurs à l’efflux de potassium. Lorsque le myocyte s’approche du seuil, les canaux de courant redressant vers l’intérieur (iK1) s’ouvrent et contribuent à la repolarisation. Bien que les canaux iK1 soient qualifiés de  » rectificateurs internes « , l’efflux de potassium se produit en raison du potentiel électrochimique du potassium dérivé de l’équation de la conductance de cordon.

L’ibutilide est un agent bloquant le potassium qui exerce principalement son effet sur les canaux potassiques à rectification différée (iKr). En bloquant les canaux potassiques, la phase 3 est allongée, ce qui prolonge l’intervalle QTc et augmente la réfractarité des myocytes auriculaires et ventriculaires. Lorsqu’un myocyte se trouve dans la période réfractaire absolue, un potentiel d’action ultérieur ne peut pas être propagé, ce qui entraîne une diminution de la fréquence cardiaque des patients présentant des tachyderythmies.

Ibutilide a également montré qu’il activait un courant sodique entrant lent et retardé pendant les premières étapes de la repolarisation. Cependant, le blocage des canaux iKr est le principal contributeur à ses propriétés antiarythmiques.

Phase 4 : repos

La Na+/K+ ATPase domine, phase 4. Pour chaque trois ions Na+ pompés hors de la cellule, deux ions K+ sont pompés à l’intérieur, ce qui entraîne un potentiel de membrane de repos négatif.

Un transporteur actif primaire appelé calcium ATPase re-séquestre la majorité du calcium intracellulaire dans le réticulum sarcoplasmique. La régulation du calcium ATPase sarcoplasmique se fait par une protéine intracellulaire appelée phospholamban. Lorsque le phospholamban subit une phosphorylation via la protéine kinase A (PKA), l’ATPase calcique est active et incorpore les ions calcium cytosoliques dans le réticulum sarcoplasmique. Lors du potentiel d’action suivant, davantage de calcium est libéré dans le cytosol, ce qui entraîne une augmentation de la contractilité. Lorsque le phospholamban est déphosphorylé, il inhibe l’ATPase calcique sarcoplasmique.

Les ions calcium restants sont pompés hors des myocytes par un transport actif secondaire à travers l’échangeur Na+/Ca++.

Il est important de noter que la Na+/K+ ATPase du myocyte cardiaque est inhibée pharmacologiquement par les glycosides cardiaques (digoxine). L’inhibition de la Na+/K+ ATPase provoque une augmentation des ions Na+ intracellulaires et entraîne une série de modifications biochimiques, en commençant par l’action inverse des échangeurs Na+/Ca++ liés à la membrane. Le changement de polarité des échangeurs Na+/Ca++ provoque un efflux de Na+ et un afflux de Ca++ pour rétablir le potentiel de repos de la membrane en l’absence d’activité de la Na+/K+ ATPase. L’augmentation de la concentration de calcium intracellulaire est responsable des propriétés inotropes positives du traitement par digoxine.

Modifications ECG notables

• Soufflement de la fréquence cardiaque
• Prolongation de l’intervalle QT (risque de développer des torsades de pointes)

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