Ensimmäinen kiinteäannoksinen antiretroviraalinen yhdistelmähoito
Antiretroviraalinen yhdistelmähoito, jota joskus kutsutaan myös erittäin aktiiviseksi yhdistelmähoidoksi (HAART), on mullistanut HIV-infektion hoidon ja tehnyt siitä kroonisesti hoidettavan sairauden (Palella 1998).
Useimmissa HIV:n yhdistelmähoidoissa käytetään runkona kahta nukleosidista käänteistranskriptaasin estäjää (NRTI) ja kolmatta ainetta, joka kuuluu joko muiden kuin nukleosidisten käänteistranskriptaasin estäjien (NNRTI) luokkaan tai proteaasin estäjää, ja näin muodostuu erittäin tehokas hoito, joka tukahduttaa onnistuneesti viruksen replikaation ja mahdollistaa immuunijärjestelmän rekonstituution (Dronda 2002).
Combivir™ (GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, Iso-Britannia) on yhdistelmä kahdesta NRTI:stä, atsidotymidiinistä (tsidovudiini, 3′-Azido-3′-deoksityymidiini, AZT), joka on tymidiinianalogi, ja lamivudiini (2′-Deoksi-3′-tiasetidiini, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK), joka on sytosiinianalogi. Kukin Combivir-pilleri sisältää 300 mg AZT:tä ja 150 mg lamivudiinia, ja se otetaan 12 tunnin välein ruoan kanssa tai ilman. Se oli ensimmäinen kiinteäannoksinen yhdistelmähoito, joka oli saatavilla HIV-tartunnan saaneille henkilöille. Combivir tuli saataville vuonna 1997, ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) myönsi sille luvan saman vuoden lokakuussa. Euroopassa se lanseerattiin maaliskuussa 1998. Combivir on säilyttänyt erittäin tärkeän aseman HIV:n hoidossa, ja tässä keskustelemme sen kahden ainesosan historiasta ja hyödyllisyydestä. Kuvaamme keskeisiä tutkimuksia, joiden ansiosta Combivir pysyi jonkin aikaa ensisijaisena NRTI-valmisteena. HIV-hoidon viimeaikaisempi kehitys on johtanut siihen, että Combivirista on tullut vähemmän valittu ensilinjan vaihtoehto, ja keskustelemme Combivirin tulevaisuudesta antiretroviraalisessa hoidossa.
AZT kehitettiin 1960-luvulla kasvainlääkkeeksi, mutta sitä ei käytetty kliinisesti tähän käyttöaiheeseen. Kun HIV-infektion solulinjamalli tuli saataville, AZT oli ensimmäisten yhdisteiden joukossa, joita silloiset Wellcome-lääketutkimuslaboratoriot seuloivat (henkilökohtainen tiedonanto GlaxoSmithKline UK Ltd). Vuonna 1984 Wellcome aloitti työskentelyn testin kehittämiseksi, jota käytettäisiin HIV:tä estävien aineiden tunnistamiseen. AZT oli yksi ensimmäisistä sadasta yhdisteestä, jotka testattiin, ja sen todettiin in vitro vähentävän tehokkaasti käänteistranskriptaasiaktiivisuutta (Furman 1986) ja heikentävän vastikään löydetyn viruksen infektiivisyyttä ja sytopaattisia vaikutuksia (Mitsuya 1985). AZT:tä kokeiltiin monoterapiana ihmisillä 1980-luvun alussa, ja kliinisessä tilassa havaittiin huomattavia parannuksia (Yarchoan 1986). Tutkimus 076 oli plasebokontrolloitu tutkimus, johon osallistui 287 henkilöä, jotka kliinisesti luokiteltiin sairastaviksi hankittuun immuunipuutosoireyhtymään (AIDS) tai AIDSiin liittyvään kompleksiin. Tulokset olivat dramaattisia, ja tietojen turvallisuuden seurantakomitea purki sokkoutuksen ja lopetti tutkimuksen ennenaikaisesti. AZT-haarassa oli tapahtunut vain yksi kuolemantapaus verrattuna 19 kuolemantapaukseen plasebohaarassa, ja taudin eteneminen väheni merkittävästi aktiivista lääkettä saaneilla (Fischl 1987). AZT:llä todettiin olevan muitakin hyötyjä, kuten AIDSiin liittyvien neurologisten oireyhtymien paraneminen (Yarchoan 1987). Näillä hyödyillä oli kuitenkin hintansa, sillä yli 24 prosenttia AZT:tä saaneista sairastui syvään anemiaan ja muita toksisuuksia, kuten myosiittia, makrosytoosia, päänsärkyä ja neutropeniaa, havaittiin (Richman 1987). On huomattava, että tässä tutkimuksessa ja muissa aikaisemmissa tutkimuksissa AZT:tä annosteltiin 250 mg neljän tunnin välein verrattuna nykyisin hyväksyttyyn annokseen, joka on 250 mg kahdentoista tunnin välein tai 300 mg kahdentoista tunnin välein Combivir-valmisteen osana. Näillä annoksilla lääke on huomattavasti siedettävämpi, ja sen toksisuus on vähäisempää.
AZT:tä pidettiin mahdollisena HIV-infektion hoitomuotona, ja sen vuoksi suunniteltiin laajempi yhteinen yhdysvaltalainen ja eurooppalainen tutkimus nimeltä ”Concorde”-tutkimus. Concorde-tutkimukseen otettiin mukaan osallistujia, joilla ei ollut aiemmin ollut AIDS-diagnoosia, ja heidät satunnaistettiin saamaan joko 1000 mg AZT:tä päivässä (”välitön hoito”) tai lumelääkettä. Plaseboa saaneet siirryttiin saamaan aktiivista lääkettä taudin edetessä (”viivästetty hoito”). Concorde-tutkimukseen otettiin yli 1700 osallistujaa, ja tarkoituksena oli verrata kliinisiä tuloksia eli joko taudin etenemistä tai kuolemaa kahdessa tarkkaillussa ryhmässä. Kun Concorde-tutkimuksesta oli kulunut noin vuosi, toinen samankokoinen ja -rakenteinen tutkimus, ACTG 019, oli osoittanut CD4-arvojen laskun hidastuneen, mutta AZT:n käytöstä ei ollut kliinistä hyötyä (Volberding 1990). Concorde-tutkimus osoitti lopulta, että välittömästä tai lykätystä AZT:stä ei ollut kliinistä hyötyä (Concorde-koordinointikomitea 1994), ja todisteet siitä, että käytetyillä annoksilla oli ei-toivottuja vaikutuksia, joilla saattoi olla kielteinen kokonaisvaikutus elämänlaatuun, lisääntyivät.
Sitä, mitä nyt ymmärretään HIV:n viruksen dynamiikasta ja vastustuskykyisen viruksen nopeasta ilmaantumisesta epätäydellisessä suppressiossa, on selvää, että monoterapialla NRTI:llä on vain lyhytaikaista hyötyä. AZT:n kliininen teho oli osoittautunut rajalliseksi, ja oli selvää, että tarvittiin uudempia lääkkeitä, joita sitten ehkä käytettäisiin yhdessä. Myöhemmin tuli saataville kolme uutta NRTI-lääkettä, mukaan lukien sytosiinianalogi lamivudiini (3TC) (van Leeuwen 1992). In vitro -tutkimukset osoittivat, että AZT:n ja 3TC:n yhdistelmä viivästytti AZT:lle vastustuskykyisen viruksen syntymistä (Soudeyens 1991) ja että AZT:lle vastustuskykyinen virus säilytti jonkinasteisen herkkyyden 3TC:lle. AZT:tä käytettiin edelleen monoterapiana, mutta kliinisissä jatkotutkimuksissa, joissa käytettiin kaksoishoitoa kahdella NRTI-lääkkeellä, joihin kuului myös AZT, taudin kliininen eteneminen hidastui dramaattisemmin (Staszewski 1996). Lisäksi todettiin, että 3TC oli vähemmän sytotoksinen kuin AZT ja että viruksen kulkiessa toistuvasti viljelyssä viruksen resistenssi 3TC:tä vastaan kehittyi nopeasti, kun käänteistranskriptaasin YMDD-katalyyttisessä osassa oli mutaatio, jossa metioniini oli korvattu valiinilla paikassa 184 (Gao 1993; Tisdale 1993). Tämä mutaatio, joka tunnetaan nimellä M184V, on 3TC:n tunnusmutaatio, ja sen tiedetään kehittyvän hyvin nopeasti 3TC-monoterapian yhteydessä tai 3TC:tä sisältävän yhdistelmän virologisen epäonnistumisen yhteydessä (Pluda 1995). Todettiin, että 3TC oli hyvin siedetty, ja päänsärky ja unettomuus olivat ainoat merkittävät haittavaikutukset. Vakavia myrkyllisyyksiä ei esiintynyt silmiinpistävän vähän (Ingrand 1995). Kliinisissä tutkimuksissa kaksoishoito, jossa AZT-monoterapiaan lisättiin 3TC, johti merkittävään virologiseen suppressioon (Katlama 1996; Katzenstein 2000), jonka kliinisenä hyötynä oli taudin viivästynyt eteneminen (Staszewski 1997).
Kaksoishoito todettiin paremmaksi kuin monoterapia, mutta vaikutukset olivat kuitenkin lyhytaikaisia, ja resistenssi kehittyi edelleen, vaikkakin hitaammin, mikä johti taudin etenemiseen (Deltan yhteensovittamisesta vastaava komitea 1996). Vuonna 1996 kahden NRTI:n ja proteaasinestäjän yhdistelmähoitoa koskevat kokeet osoittivat kliinisissä tutkimuksissa dramaattista lyhyen aikavälin kuolleisuuden vähenemistä (Steigbigel 1996). Myöhemmin toisen antiretroviraalisten aineiden luokan, ei-nukleosidisten käänteistranskriptaasin estäjien (NNRTI), todettiin olevan tehokkaita yhdistelmähoidossa kahden NRTI:n kanssa, ja näin kolmoisyhdistelmähoidon aikakausi (HAART) sai alkunsa. Tämä kolmoisyhdistelmähoito tukahdutti kiertävän viruksen voimakkaasti alle havaitsemisrajan. Kun viruksen lisääntyminen oli näin vähäistä, oli mahdollista saavuttaa realistinen tavoite täydellisestä virussuppressiosta ja estää resistentin viruksen kehittyminen (Pollard 1999).
Muilla saataville tulleilla NRTI-lääkkeillä oli AZT:hen ja 3TC:hen verrattuna haittoja. Adenosiinianalogi, didanosiini (ddI), imeytyi huonosti, ja se oli pureskeltava tai liuotettava ja otettava tyhjään vatsaan tilaa vievän antasidipuskurin kanssa. Stavudiini (d4T), toinen tymidiinianalogi, oli suhteellisen hyvin siedetty, mutta siihen liittyi suuri perifeerisen neuropatian kehittymisen riski. Zalsitabiini (ddC) oli huonosti siedetty ja aiheutti epämiellyttäviä suun haavaumia ja perifeeristä neuropatiaa.
1990-luvun lopulla ja 2000-luvun alussa nukleosidirungon valinnasta tuli muotikysymys, ja stavudiinia ja lamivudiinia määrättiin useimmin, koska ne olivat suhteellisen hyvin siedettyjä ja koska uskottiin, että stavudiinilla oli AZT:tä parempi resistenssin esto. Myös stavudiinin ja didanosiinin yhdistelmää käytettiin usein, vaikka tähän yhdistelmään liittyvien maitohappoasidoosi- ja maksastatoositapausten ilmaantuminen vei sen pois muodista (Carr 2000). Combivirin tulo vuonna 1997 johti AZT:n uuteen nousuun, ja monet kliiniset tutkimukset ovat tukeneet tämän NRTI-perusvalmisteen tehoa ja suhteellisen hyvää siedettävyyttä ja toksisuusprofiilia. ACTG 384 -tutkimus osoitti tämän yhdistelmän edut verrattuna stavudiinin ja didanosiinin määräämiseen (Robbins 2003). Stavudiiniin on liittynyt perifeerisen ja kasvojen lipoatrofian kehittyminen (Dube 2002), ja tämä on lähes poistanut sen käytön nykykäytännöstä.
Kombiviirista tuli kultainen standardi ja yleisimmin määrätty nukleosidirunko HIV:n alkuhoidossa. Tätä ovat sittemmin tukeneet useiden suurten satunnaistettujen tutkimusten tulokset (Robbins 2003; Gulick 2004). Viime aikoina AZT:hen on kuitenkin liittynyt lipoatrofian kehittymistä joillakin lääkettä pitkäaikaisesti käyttävillä (Martin 2004). AZT:llä on myös se haitta uudempiin NRTI-perusvalmisteisiin verrattuna, että se vaatii annostelua kahdesti päivässä. Tenofoviiria (TDF) sisältävillä ja abakaviiria (ABC) sisältävillä hoidoilla saattaa olla parempi lyhytaikainen siedettävyys, ja tenofoviiria sisältäviin hoitoihin verrattuna AZT:tä sisältävien hoitojen on osoitettu johtavan useampaan anemiasta johtuvaan lopettamiseen (Pozniak 2006).
Nykyaikaiset HIV:n hoito-ohjeet heijastavat epävarmuutta siitä, mikä NRTI-perusvalmiste soveltuu parhaiten hoitoa aloitteleville henkilöille. Combivirilla on eniten kokemusta ja kliinisiä tutkimustietoja, mutta huoli lyhyen aikavälin siedettävyydestä ja toksisuudesta sekä lipoatrofian ilmaantuminen on rajoittanut sen käyttöä. Kilpailevilla kiinteäannoksisilla NRTI-/nukleotidivalmisteilla Truvada® (tenofoviiridisoproksiilifumaraatti ja emtrisitabiini (FTC) – Gilead Sciences) ja Kivexa®/Epzicom® (abakaviiri ja lamivudiini – GlaxoSmithKline) on jonkin verran tukevia tietoja, mutta niillä on myös omat haittansa. Tenofoviirin munuaistoksisuudesta on esitetty huolenaiheita (Gallant ym. 2005), ja 5 prosentille abakaviiria saavista henkilöistä kehittyy mahdollisesti hengenvaarallinen yliherkkyysreaktio (Hernandez 2003).
Hivin siirtyminen HIV-tartunnan saaneelta äidiltä lapselle on merkittävä tartunnan aiheuttaja erityisesti kehitysmaissa, joissa antiretroviraalisten lääkkeiden saanti on rajallista. Äidistä lapseen siirtymisen (MTCT) riskiin vaikuttavat useat tekijät, kuten muun muassa taudin vaihe, CD4-arvo, äidin viruskuorma ja synnytystapa. Raskaudenaikaisen MTCT:n riskin on tutkimuksissa laskettu olevan 12-25 prosenttia kehittyneissä maissa, jos äiti ei käytä antiretroviraalista hoitoa, ja se pienenee jopa kahteen prosenttiin, jos antiretroviraalinen hoito aloitetaan ja HIV-viruskuormitus ei ole havaittavissa (Cooper 2002). Riskit ovat suuremmat resursseiltaan rajallisissa ympäristöissä. Antiretroviraalinen hoito, joka koostuu äidin raskauden aikana antamasta suun kautta annettavasta AZT-monoterapiasta, synnytyksen aikana annettavasta suonensisäisestä AZT:stä ja vauvalle annettavasta suun kautta annettavasta AZT:stä, vähensi MTCT:n riskiä kahdella kolmasosalla ACTG 076 -tutkimuksessa (Connor 1994). AZT oli ensimmäinen ja on tutkituin kaikista myyntiluvan saaneista antiretroviruslääkkeistä. FDA on luokitellut sekä AZT:n että 3TC:n raskaudenaikaisiksi C-luokan lääkkeiksi, eikä niiden käytöstä ole toistaiseksi saatu näyttöä teratogeenisuudesta (Covington 2004). Tämä luokitus tarkoittaa, että näitä lääkkeitä voidaan käyttää raskauden aikana, jos mahdolliset hyödyt ovat riskejä suuremmat. AZT ja 3TC ovat suositeltavia NRTI-lääkkeitä raskauden aikana (Mofenson ym. 2002). Koska AZT/3TC:n raskaudenaikaista käyttöä tukevia tietoja on enemmän, Combivir on näin ollen etulyöntiasemassa muihin kiinteäannoksisiin yhdistelmiin nähden tietyissä raskaudenaikaisissa skenaarioissa, vaikka Combivirin raskaudenaikaisesta käytöstä ei olekaan toistaiseksi tehty virallisia tutkimuksia.
Antiretroviraalisia lääkkeitä käytetään altistumisen jälkeisenä profylaksia-aineena (Post Exposure Prophylaxis, PEP) hiv-infektiota vastaan sekä työperäisessä että seksuaalisessa altistumisessa. Niiden käyttö on yleistä monissa maissa ja eri tilanteissa. Vaikka sen käytölle ei ole lisensoitua käyttöaihetta, terveydenhuollon työntekijöillä tehdyt retrospektiiviset tapauskontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että AZT-monoterapia työperäisen altistumisen yhteydessä suojasi tartunnalta (Cardo 1997). AZT on ainoa tällä hetkellä tutkittu antiretroviraalilääke, jonka on osoitettu vähentävän HIV:n tarttumista. Tästä syystä monet lääkärit päättävät käyttää tätä lääkettä osana yhdistelmää PEP:ssä. Kuten aiemmin mainittiin, kolminkertainen yhdistelmähoito on yhtä tai kahta lääkettä tehokkaampi virologinen suppressio, joten on biologisesti uskottavaa, että kolme lääkettä on yhden tai kahden lääkkeen sijaan parempi vaihtoehto PEP-hoidossa HIV:n tartunnan estämiseksi altistumisen jälkeen. Zidovudiinia suositaan abakaviirin käytön sijaan PEP:ssä abakaviirin yliherkkyysriskin vuoksi (Hernandez 2003). Pieni tablettitaakka ja yksinkertainen annosteluohjelma helpottavat sen käyttökelpoisuutta tähän tarkoitukseen.
Mikä on siis Combivirin tulevaisuus? GlaxoSmithKlinen AZT-patentti päättyi syyskuussa 2005, joten AZT:n halvempien rinnakkaisversioiden mahdollisuus saattaa vaikuttaa Combivirin myyntiin. 3TC voidaan annostella kerran päivässä, mutta AZT:n lyhyen solunsisäisen puoliintumisajan vuoksi se on annosteltava kahdesti päivässä. Kerran päivässä annettavan hoidon yksinkertaisuus, josta voi olla hyötyä hoitoon sitoutumisen kannalta (Portsmouth 2004), sekä Kivexan ja Truvadan kiinteäannoksisten yhdistelmien parempi siedettävyys ovat johtaneet siihen, että näistä on tullut yleisimmin käytettyjä selkärankoja. Vaikka Combivirilla ei ole ruokarajoituksia, monet potilaat kokevat AZT:n ottamisen tyhjään vatsaan vaikeaksi ja kokevat pahoinvointia.
Tutkimukset, joissa ABC + 3TC tai TDF + FTC on verrattu Combiviriin, eivät ole osoittaneet Combivirin paremmuutta nukleosidirunkona. CNA30024-tutkimus (DeJesus 2004) osoitti, että hoidolle naiiveilla henkilöillä ABC + 3TC + efavirentsi aloitettu ABC + 3TC + efavirentsi oli yhtä tehokas 48 viikon ajan kuin AZT + 3TC + efavirentsi. Tässä tutkimuksessa ei käytetty Kivexan tai Combivirin kiinteäannoksisia yhdistelmiä, koska komponentit annettiin erikseen. GS934-tutkimus (Pozniak 2006) osoittaa, että Truvada + efavirentsi ei ole huonompi kuin Combivir + efavirentsi 96 viikon aikana.
Potilaille, joiden hoito epäonnistuu Combivirilla, kehittyy resistenssimalleja, jotka eroavat muita kiinteitä annosyhdistelmiä käyttäneiden henkilöiden hankkimista. Potilaat, joiden hoito epäonnistuu Combivirilla ensimmäisen linjan yhdistelmänä, saavat yleisesti M184V-mutaation, joka vähentää herkkyyttä lamivudiinille. Tämä auttaa lisäämään herkkyyttä AZT:lle ja voi suojata uusien tymidiinianalogiin liittyvien mutaatioiden syntymiseltä. Combivirilla voi olla jonkin verran käyttöä toisen linjan hoidossa ja valikoiduilla hoidon kokeneilla potilailla genotyyppisten resistenssimääritysten perusteella. Virologinen epäonnistuminen tenofoviiripohjaisella hoidolla ja joskus abakaviiripohjaisella hoidolla johtaa käänteistranskriptaasin K65R-mutaation kehittymiseen (Winston 2002). Abakaviirin epäonnistuminen voi johtaa L74V-mutaation kehittymiseen, ja molemmat näistä mutaatioista johtavat siihen, että virus säilyttää herkkyyden AZT:lle (Miranda 2005). Näin ollen jos henkilö on aloittanut hoidon joko Kivexa- tai Truvada-hoidolla ja kokee sitten virologisen epäonnistumisen, on todennäköistä, että hänen viruksensa resistenssiprofiili säilyttää herkkyyden AZT:lle (Parikh 2006). On myös hyvin todennäköistä, että heille on kehittynyt myös virus, jossa on M184V-mutaatio. Hoitavat lääkärit saattavat haluta säilyttää lamivudiinin potilaan hoito-ohjelmassa erityisesti, jos potilaalla on B-hepatiitin samanaikainen infektio. 3TC tehoaa tähän virukseen, ja 3TC:n lopettaminen voi johtaa hepatiitin puhkeamiseen, johon liittyy B-hepatiittiviruksen kuormituksen uusiutuminen. M184V-mutaatiota sisältävällä HIV:llä on usein heikentynyt replikatiivinen kapasiteetti, ja se voi joissakin olosuhteissa johtaa taudin hitaampaan etenemiseen (Castagna 2006). Myöhemmissä hoitolinjoissa jotkut lääkärit saattavat haluta jättää 3TC:n hoito-ohjelmaan tämän mutaation tuottamisen edistämiseksi ja siten pitää tämän mutaation läsnä. Zidovudiinilla on vakiintunut teho läpäistä veri-aivoeste, joten sen kykyyn ehkäistä ja hoitaa HIV:hen liittyviä neurologisia sairauksia luotetaan edelleen (Enting 1998).