KLIININEN FARMAKOLOGIA
Toimintamekanismi
Fenoldopaami on nopeavaikutteinen verisuonia laajentava aine. Se on D1 -tyyppisten dopamiinireseptorien agonisti ja sitoutuu kohtalaisella affiniteetilla α2-adrenoreseptoreihin. Sillä ei ole merkittävää affiniteettia D2-tyyppisiin reseptoreihin, α1- ja β-adrenoreseptoreihin, 5HT1- ja 5HT2-reseptoreihin eikä muskariinireseptoreihin. Fenoldopaami on raseeminen seos, jonka R-isomeeri vastaa biologisesta aktiivisuudesta. R-isomeerillä on noin 250-kertainen affiniteetti D1-tyyppisiin reseptoreihin verrattuna sisomeeriin. Ei-kliinisissä tutkimuksissa fenoldopaamilla ei ollut agonistista vaikutusta presynaptisiin D2-tyyppisiin dopamiinireseptoreihin tai α- tai β-adrenoreseptoreihin, eikä se vaikuttanut angiotensiinikonvertaasientsyymin aktiivisuuteen. Fenoldopaami saattaa nostaa noradrenaliinipitoisuutta plasmassa.
Eläimillä fenoldopaamilla on vasodilatoivia vaikutuksia sepelvaltimoissa, munuaisissa, suoliliepeissä ja perifeerisissä valtimoissa. Kaikki verisuonikerrokset eivät kuitenkaan reagoi fenoldopaamiin yhdenmukaisesti. Vasodilatoivia vaikutuksia on osoitettu munuaisten efferentteihin ja afferentteihin arterioleihin.
Farmakodynamiikka
Lievä tai keskivaikea verenpainetauti
Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa 5 ryhmän tutkimuksessa 32 potilaalla, joilla oli lievä tai keskivaikea essentiaalinen verenpainetauti (diastolinen verenpaine välillä 95-119 mmHg), ja keskimääräinen peruspaine oli noin 154/98 mmHg ja sydämen lyöntitiheys noin 75 lyöntiä minuutissa, fenoldopaamin kiinteänopeuksiset laskimoinfuusiot saivat aikaan annoksesta riippuvia systolisen ja diastolisen verenpaineen alenemisia. Infuusioita pidettiin kiinteällä nopeudella 48 tunnin ajan. Taulukossa 4 esitetään tutkimuksen tulokset. Vasteen alkaminen oli nopeaa kaikilla infuusionopeuksilla, ja 15 minuutin vaste oli 50-100 % tunnin vasteesta kaikissa ryhmissä. Osittaisesta toleranssista oli jonkin verran viitteitä 48 tunnin kohdalla kahdessa suuremmassa infuusioannoksessa, mutta merkittävä vaikutus säilyi 48 tunnin ajan. Kun infuusio lopetettiin, verenpaine palasi vähitellen hoitoa edeltäviin arvoihin ilman merkkejä palautumisesta. Tämä tutkimus viittaa siihen, että vaste 0,8 mcg/kg/min ei ole suurempi kuin 0,4 mcg/kg/min.
Taulukko 4: Verenpaineen ja sykkeen muutos (keskiarvo ± SE) Fenoldopamilla lievästi tai kohtalaisesti hypertensiivisillä aikuisilla
| Lääkeannos (mcg/kg/min) | ||||||
| Paikkalääke n = 7 |
0.04 n = 7 |
0.1 n = 7 |
0.4 n = 5 |
0.8 n = 6 |
||
| 15 minuuttia infuusiota* | ||||||
| Systolinen verenpaine (mmHg) | 0 ± 6 | -15 ± 6 | -19 ± 8 | -14 ± 4 | -24 ± 6 | |
| Diastolinen verenpaine (mmHg) | 0 ± 2 | -5 ± 3 | -12 ± 4 | -15 ± 3 | -20 ± 4 | |
| Syke (bpm) | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +5 ± 1 | +16 ± 3 | +19 ± 3 | |
| 30 minuuttia infuusiosta* | ||||||
| Systolinen verenpaine | -6 ± 5 | -17 ± 6 | -18 ± 6 | -14 ± 8 | -26 ± 6 | |
| Diastolinen verenpaine | -6 ± 3 | -7 ± 3 | -16 ± 4 | -14 ± 3 | -20 ± 2 | |
| Syke | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +10 ± 2 | +18 ± 3 | +23 ± 3 | |
| 1 tunti infuusiosta* | ||||||
| Systolinen verenpaine | -15 ± 4 | -22 ± 7 | -22 ± 7 | -26 ± 9 | -22 ± 9 | |
| Diastolinen verenpaine | -5 ± 3 | -9 ± 2 | -18 ± 4 | -19 ± 4 | -21 ± 1 | |
| Syke | +1 ± 3 | +5 ± 2 | +12 ± 3 | +19 ± 4 | +25 ± 4 | |
| 4 tuntia infuusiosta* | ||||||
| Systolinen verenpaine | -14 ± 5 | -16 ± 9 | -31 ± 15 | -22 ± 11 | -25 ± 7 | |
| Diastolinen verenpaine | -14 ± 8 | -8 ± 4 | -19 ± 9 | -25 ± 3 | -20 ± 1 | |
| Syke | +5 ± 3 | +6 ± 3 | +10 ± 4 | +21 ± 2 | +27 ± 7 | |
| 24 tuntia infuusiosta* | ||||||
| Systolinen verenpaine | -20 ± 6 | -23 ± 8 | -35 ± 7 | -22 ± 6 | -23 ± 11 | |
| Diastolinen verenpaine | -11 ± 6 | -11 ± 5 | -23 ± 10 | -22 ± 5 | -13 ± 3 | |
| Syke | +6 ± 3 | +5 ± 3 | +13 ± 2 | +17 ± 4 | +15 ± 3 | |
| 48 tuntia infuusiosta* | ||||||
| Systolinen verenpaine | -12 ± 8 | -31 ± 6 | -22 ± 8 | -9 ± 6 | -14 ± 10 | |
| Diastolinen verenpaine | -9 ± 5 | -10 ± 6 | -9 ± 7 | -9 ± 2 | -9 ± 3 | |
| Syketaajuus | +1 ± 2 | 0 ± 4 | +1 ± 4 | +12 ± 3 | +8 ± 3 | |
Yliherkät hätätilanteet
Monikansallisessa, satunnaistetussa, neljän infuusionopeuden kaksoissokkovertailussa fenoldopaamia annettiin vakionopeuksisina infuusioina 0.01, 0,03, 0,1 ja 0,3 mcg/kg/min enintään 24 tunnin ajan 94 aikuispotilaalle, joilla oli hypertensiivinen hätätilanne (määriteltynä diastolisena verenpaineena ≥120 mmHg, johon liittyi näyttöä sydän- ja verisuonijärjestelmän, munuaisten, aivojen tai verkkokalvon loppuelintoimintojen vaarantumisesta). Infuusionopeus voitiin kaksinkertaistaa tunnin kuluttua, jos se oli kliinisesti aiheellista. Systolinen ja diastolinen verenpaine laskivat annoksesta riippuen nopeasti ja syke nousi (taulukko 5).
Taulukko 5: Fenoldopaamin aiheuttama verenpaineen ja sykkeen muutos (keskiarvo ± SE) aikuisilla hypertensiivisissä hätätilanteissa
| Lääkeannos mcg/kg/min | |||||
| 0.01 n = 25 |
0.03 n = 24 |
0.1 n = 22 |
0.3 n = 23 |
||
| Pre-Infuusion lähtötaso | |||||
| Systolinen verenpaine (mmHg) | 210 ± 21 | 208 ± 26 | 205 ± 24 | 211 ± 17 | |
| Diastolinen verenpaine (mmHg) | 136 ± 16 | 135 ± 11 | 135 ± 11 | 133 ± 14 | 136 ± 15 |
| Syketaajuus (bpm) | 87 ± 20 | 84 ± 14 | 81 ± 19 | 80 ± 14 | |
| 15 minuuttia infuusiosta | |||||
| Systolinen verenpaine | -5 ± 4 | -7 ± 4 | -16 ± 4 | -19 ± 4 | |
| Diastolinen verenpaine | -5 ± 3 | -8 ± 3 | -12 ± 2 | -21 ± 2 | |
| Syketaajuus | -2 ± 3 | +1 ± 1 | +2 ± 1 | +11 ± 2 | |
| 30 minuuttia infuusiosta | |||||
| Systolinen verenpaine | -6 ± 4 | -11 ± 4 | -21 ± 3 | -16 ± 4 | |
| Diastolinen verenpaine | -10 ± 3 | -12 ± 3 | -17 ± 3 | -20 ± 2 | |
| Syketaajuus | -2 ± 3 | -1 ± 1 | +3 ± 2 | +12 ± 3 | |
| 1 tunti infuusiosta | |||||
| Systolinen verenpaine | -5 ± 3 | -9 ± 4 | -19 ± 4 | -22 ± 4 | |
| Diastolinen verenpaine | -8 ± 3 | -13 ± 3 | -18 ± 2 | -23 ± 2 | |
| Syketaajuus | -1 ± 3 | 0 ± 2 | +3 ± 2 | +11 ± 3 | |
| 4 tuntia infuusiosta | |||||
| Systolinen verenpaine | -14 ± 4 | -20 ± 5 | -23 ± 4 | -37 ± 4 | |
| Diastolinen verenpaine | -12 ± 3 | -18 ± 3 | -21 ± 3 | -29 ± 3 | |
| Syke | -2 ± 4 | 0 ± 2 | +4 ± 2 | +11 ± 2 | |
vaikea verenpainetauti
Kaksisataa kolmekymmentäkuusi (236) vaikeasti verenpainetaudista kärsivää aikuispotilasta (DBP-arvo ≥120 mmHg), joilla oli tai ei ollut loppuelinvaurioita, satunnaistettiin saamaan kahdessa avoimessa tutkimuksessa joko fenoldopamia tai nitroprussidia. Vastausprosentti oli 79 % (92/117) fenoldopaamiryhmässä ja 77 % (90/119) nitroprussidiryhmässä. Vaste edellytti, että selinmakuulla diastolinen verenpaine laski alle 110 mmHg:iin, jos lähtötaso oli 120-150 mmHg (mukaan lukien), tai ≥40 mmHg, jos lähtötaso oli ≥150 mmHg. Potilaat titrattiin halutun vaikutuksen mukaan. Fenoldopaamin annos vaihteli välillä 0,1-1,5 mcg/kg/min; nitroprussidin annos vaihteli välillä 1-8 mcg/kg/min. Kuten lievää tai keskivaikeaa verenpainetautia sairastavilla tehdyssä tutkimuksessa, suurin osa 1 tunnin kohdalla havaitusta vaikutuksesta on läsnä 15 minuutin kohdalla. Tunnin jälkeen havaittu lisävaikutus esiintyy kaikissa ryhmissä, eikä se välttämättä liity lääkkeeseen (plaseboryhmää ei ollut arvioitavana).
Hypertensio pediatrisilla potilailla
Satunnaistetussa, monikeskuksisessa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa, annosvaihtoehtoihin perustuvassa tutkimuksessa pediatriset potilaat satunnaistettiin samassa suhteessa yhteen viidestä hoitoryhmästä:
0,05, 0,2, 0,8 tai 3,2 mcg/kg/min fenoldopaamia tai plaseboa. Fenoldopaami tai lumelääke annettiin sokkoutettuna jatkuvana IV-infuusiona 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen fenoldopaamia annettiin avoimella titrauksella hypotension tai normotensioiden aikaansaamiseksi (määriteltynä keskimääräiseksi valtimopaineeksi, MAP, välillä 50-80 mmHg > 1 kuukauden ikäisillä potilailla ja MAP välillä 40-70 mmHg ≤ 1 kuukauden ikäisillä potilailla). Seitsemänkymmentäseitsemän lapsipotilasta (enintään 12-vuotiaat – Tannerin vaiheet 1 ja 2) hoidettiin vähintään kahden tunnin ajan. Näistä 2 oli < 1 kuukauden ikäisiä, 25 oli 1 kuukauden ja 1 vuoden ikäisiä, 7 oli 1 ja 2 vuoden ikäisiä ja 43 oli 2 ja 12 vuoden ikäisiä. Tutkimukseen osallistuneista 77 potilaasta 58 otettiin mukaan leikkauksen yhteydessä ja 19:ää hoidettiin teho-osastolla.
Pienin annos, jolla MAP:n laskua havaittiin sokkoutetun annon aikana, oli 0,2 mcg/kg/min. Annos, jolla suurin vaikutus havaittiin, oli 0,8 mcg/kg/min. Suuremmat annokset kuin 0,8 mcg/kg/min eivät yleensä enää vähentäneet MAP:tä, mutta pahensivat takykardiaa (taulukko 6). Muutoksia verenpaineessa ja sykkeessä tapahtui jo 5 minuutin kuluttua infuusion aloittamisesta. Avoimen jakson aikana annettiin jopa 4 mcg/kg/min suuruisia annoksia. Vaikutukset lisääntyivät ajan myötä 15-25 minuutin ajan, ja vaikutusta voitiin havaita vielä keskimäärin 4 tunnin infuusion jälkeen. Kun infuusio lopetettiin, verenpaine ja syke lähestyivät perusarvoja seuraavien 30 minuutin aikana.
Taulukko 6: Fenoldopaamin aiheuttama verenpaineen ja sykkeen muutos (keskiarvo ± SE) hypertensiivisillä lapsipotilailla
| Placebo n = 16 |
0.05 n = 15* |
0.2 n = 16 |
0.8 n = 15 |
3.2 n = 15 |
|||
| Pre-Infuusion lähtötaso | |||||||
| Mean Arterial Pressure | 81 ± 4 | 77 ± 5 | 76 ± 4 | 88 ± 6 | 74 ± 4 | ||
| Systolinen verenpaine | 108 ± 5 | 103 ± 6 | 104 ± 6 | 117 ± 7 | 98 ± 4 | ||
| Diastolinen verenpaine | 62 ± 4 | 61 ± 4 | 57 ± 3 | 69 ± 6 | 56 ± 3 | ||
| Syketaajuus | 106 ± 8 | 110 ± 7 | 119 ± 7 | 125 ± 6 | 122 ± 6 | ||
| Muutos 5 minuutin infuusion jälkeen | |||||||
| Mean Arterial Pressure | 4 ± 2 | 3 ± 3 | -2 ± 2 | -3 ± 3 | -6 ± 3 | ||
| Systolinen verenpaine | 5 ± 3 | 3 ± 3 | -2 ± 3 | -5 ± 3 | -8 ± 3 | ||
| Diastolinen verenpaine | 4 ± 2 | 6 ± 2 | -1 ± 2 | -2 ± 2 | -4 ± 2 | ||
| Syketaajuus | 2 ± 3 | -2 ± 3 | -1 ± 3 | 4 ± 3 | -2 ± 3 | ||
| Muutos 30 minuutin infuusion jälkeen | |||||||
| Arteriaalisen paineen keskiarvo | 0 ± 3 | -1 ± 3 | -2 ± 3 | -10 ± 3 | -10 ± 3 | ||
| Systolinen verenpaine | -3 ± 4 | 0 ± 4 | -3 ± 4 | -12 ± 4 | -10 ± 4 | ||
| Diastolinen verenpaine | 0 ± 3 | 1 ± 3 | -2 ± 3 | -8 ± 3 | -6 ± 3 | ||
| Syketaajuus | -6 ± 4 | -4 ± 4 | 5 ± 4 | 7 ± 4 | 14 ± 4 | ||
| * Arteriaalisen keskipaineen osalta, n=14; muutoin n=15. | |||||||
Farmakokinetiikka
Aikuispotilaat
Fenoldopaami, jota annettiin jatkuvana infuusiona annoksilla 0,01-1,6 mcg/kg/min, tuotti vakaan tilan plasmapitoisuudet, jotka olivat verrannollisia infuusionopeuksiin. Eliminaation puoliintumisaika oli noin 5 minuuttia lievillä ja keskivaikeilla hypertensiivisillä, eikä R- (aktiivisen) ja S-isomeerin välillä ollut juurikaan eroa. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan noin 20 minuutissa (4 puoliintumisaikaa). Fenoldopaamin vakaan tilan pitoisuudet plasmassa olivat vertailukelpoisilla infuusionopeuksilla samanlaiset normotensiivisillä potilailla ja potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea verenpainetauti tai hypertensiivinen hätätilanne.
Aikuisilla potilailla, joilla oli hypertensiivinen hätätilanne, ikään, sukupuoleen tai rotuun fenoldopaamin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut. Laskimonsisäisellä fenoldopaamilla ei ole tehty virallisia lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksia. Vanhemman (aktiivisen) fenoldopaamin puhdistuma ei muutu aikuispotilailla, joilla on loppuvaiheen munuaistauti ja jotka ovat jatkuvassa ambulatorisessa peritoneaalidialyysissä (CAPD), eikä se muutu aikuispotilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Hemodialyysin vaikutuksia fenoldopaamin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.
Pediatriset potilaat
Lapsilla, jotka olivat iältään 1 kuukauden ja 12 vuoden välillä, fenoldopaamin plasmapitoisuudet vakaassa tilassa olivat verrannollisia annokseen (0,05 mcg/kg/min 3,2 mcg/kg/min). Eliminaation puoliintumisaika oli 3-5 minuuttia ja puhdistuma 3 l/h/kg.
Rotilla tehdyissä radiomerkityissä tutkimuksissa enintään 0,005 % fenoldopaamista läpäisi veri-aivoesteen.
Erittyminen ja aineenvaihdunta
Radiolääketutkimukset osoittavat, että noin 90 % infusoidusta fenoldopaamista poistuu virtsaan ja 10 % ulosteeseen. Eliminaatio tapahtuu suurelta osin konjugaation kautta ilman sytokromi P-450 -entsyymien osallistumista. Tärkeimmät konjugaatioreitit ovat metylaatio, glukuronidaatio ja sulfaatio. Vain 4 % annetusta annoksesta erittyy muuttumattomana. Eläintiedot viittaavat siihen, että metaboliitit ovat inaktiivisia.
Toksikologia ja/tai farmakologia eläimillä
Seuraavassa on yhteenveto fenoldopaamin epätavallisista toksikologisista löydöksistä (valtimovauriot rotalla). Näitä löydöksiä ei ole havaittu hiirillä tai koirilla. Ihmisillä ei ole havaittu viitteitä vastaavista vaurioista.
Arteriaalisia vaurioita, joille on ominaista mediaalinen nekroosi ja verenvuoto, on havaittu munuais- ja splanksnisissa valtimoissa rotilla, joille on annettu fenoldopaammesylaattia jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona annoksina 1 – 100 mcg/kg/min 24 tunnin ajan. Näiden vaurioiden esiintyvyys on riippuvainen annoksesta. Dopamiinia infusoivilla rotilla on raportoitu valtimovaurioita, jotka ovat morfologialtaan samanlaisia kuin fenoldopaamilla havaitut. Tiedot viittaavat siihen, että tämän vaurion mekanismiin liittyy D -kaltaisten dopaminergisten reseptorien aktivoituminen. Tällaisia vaurioita ei ole havaittu koirilla, joille annettiin 24 tunnin ajan jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona enintään 100 mcg/kg/min, eikä niitä havaittu koirilla, joille infusoitiin samaa annosta 6 tunnin ajan päivittäin 24 päivän ajan. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tunneta.
Fenoldopaamiannosten 10-15 mg/kg/vrk tai 20-25 mg/kg/vrk oraalinen anto rotille 24 kuukauden ajan aiheutti polyarteriitti nodosan suuremman esiintyvyyden kontrolliryhmiin verrattuna. Tällaisia vaurioita ei havaittu rotilla, jotka saivat fenoldopaamia 5 mg/kg/vrk, tai hiirillä, jotka saivat lääkettä enintään 50 mg/kg/vrk annoksina 24 kuukauden ajan.