Abstract
Raportoimme tapauksen miespuolisesta vauvasta, jolla on tyypillisiä merkkejä Freeman-Sheldonin oireyhtymästä, harvinaisesta, mutta tunnistettavasta, vaikeasta autosomaalisesti dominoivasta distaalisen arthrogrypoosin muodosta. Diagnoosi perustui oireyhtymän tunnusomaisiin kliinisiin piirteisiin, ja se vahvistettiin geneettisellä analyysillä, joka osoitti MYH3-geenin de novo missense-mutaation c.2015G>A (p.Arg672His). Tuomme esiin potilaallamme esiintyneet erilaiset piirteet ja kuvaamme Freeman-Sheldonin fenotyypin etiologiaa ja sitä, miten sen kliinisiä komplikaatioita voidaan käsitellä. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen molekyylisesti vahvistettu Freeman-Sheldonin oireyhtymän tapaus Saharan eteläpuolisessa Afrikassa.
1. Johdanto
Ensimmäisen kerran Freeman ja Sheldon, jotka alun perin kutsuivat sitä craniocarpotarsal dystrophy -nimellä , raportoivat vuonna 1938 Freeman-Sheldonin oireyhtymästä (FSS; OMIM #193700), joka tunnetaan myös nimillä craniocarpal-tarsal dysplasia, windmill vane hand -oireyhtymä, distaalinen arthrogryposis-tyyppi 2A ja whistling-face-oireyhtymä, on harvinainen moninaisen synnynnäisen kontraktuuraepämenetelmän muoto. Se periytyy autosomaalisesti dominoivasti, ja useimmat tapaukset esiintyvät sporadisesti ilman suvussa esiintyvää tautia. Sairaudelle on tyypillistä kasvojen ja distaalisten raajojen kontraktuurat, joista yleisimpiä ovat mikrostomia, johon liittyy huulten pullistuminen, kamptodaktylia, johon liittyy sormien ulnaarinen poikkeama, ja talipes equinovarus. Kasvojen ominaispiirteisiin kuuluvat mikrognatia, mikroglossia, korkeakaarinen kitalaki, pystysuorat ihopoimut leuassa, H:n muotoinen leukakuoppa ja tyypillinen ”naamarimainen” kasvonpiirre. Muita piirteitä ovat hampaiden ahtaus, karsastus ja kuulon heikkeneminen. Kyfoskolioosi voi ilmaantua myöhemmin elämässä. Puheen ja motoriikan kehitys on viivästynyt, mutta kognitiivinen kehitys ja elinajanodote ovat yleensä normaalit. Tähän mennessä on raportoitu noin 100 yksilöä, joilla on tyypillinen kliininen fenotyyppi. Geneettinen perusta selvitettiin vuonna 2006 alkion myosiinin raskaan ketjun MYH3-geenin, joka koodaa alkion myosiinia, joka on yksi luurankolihassolujen supistumiskompleksin proteiineista, motorisen domeenin missense-mutaatioiden avulla.
Afrikan mantereella FSS:ää on jo raportoitu Tansaniassa , Etelä-Afrikassa ja Egyptissä . Parhaan tietämyksemme mukaan kuvaamme täten ensimmäisen molekyylisesti vahvistetun FSS-potilaan Saharan eteläpuolisesta Afrikasta, jolla MYH3-mutaatioanalyysi paljasti toistuvan patogeenisen missense-mutaation.
2. Tapausselostus
Vastasyntynyt uros ohjattiin pian syntymän jälkeen sairaalahoitoon. Äiti toi hänet sinne päävalittuna poikkeavista kasvojen, sukupuolielinten, ylä- ja alaraajojen piirteistä syntymästä lähtien. Hän syntyi terminaalivaiheessa 39 viikon raskausajalla spontaanilla vaginaalisella synnytyksellä, hänen syntymäpainonsa oli 3,1 kg ja APGAR-pisteet 5 ja 7 1. ja 5. minuutilla. Hän on 4. lapsi, joka on syntynyt terveille ja ei-sukuisille vanhemmille. Kaikki muut lapset ovat elossa ja kehittyvät hyvin, eikä yhdelläkään ole synnynnäisiä poikkeavuuksia. Äiti on tällä hetkellä 36-vuotias ja isä 45-vuotias. Äiti käytti alkoholia noin kerran tai kaksi kuukaudessa raskauden aikana, ei koskaan liikaa. Sukutauluanalyysi osoitti, että kenelläkään muulla perheenjäsenellä ei ollut samoja poikkeavuuksia.
Tarkastuksessa nähtiin aktiivinen vastasyntynyt, jolla oli normaali tajunnan taso ja vaaleanpunainen huoneilmassa. Hän oli hypoterminen (33,5 °C) ja takypneinen (77 lyöntiä minuutissa), ja hänen sykkeensä oli ikäisekseen sopiva (147 lyöntiä minuutissa). Kuten kuvasta 1 käy ilmi, hänellä oli useita kraniofakiaalisia poikkeavuuksia, kuten mikrognatia ja matalat korvat, leveä ja litteä nenäsilta, silmien hypertelorismi, siristetyt silmät, mikrostomia ja nyppyyntyneet huulet, jotka näyttivät siltä kuin hän olisi viheltänyt. Hänellä todettiin useita kontraktuureja, kuten molempien käsien kamptodaktylia, jossa sormet olivat ”tuulimyllyn siipien asennossa”, oikean käden synnynnäinen pystysuora talus ja vasemman käden talipes equinovarus. Virtsa- ja sukupuolielinten tutkimuksessa havaittiin chordee (alaspäin kaartuva penis) ilman hypospadiaa. Aluksi ilmaistua rintamaitoa annettiin nenämahaletkun kautta. Lisätutkimuksia, kuten aivojen ja sydämen ultraäänitutkimus, tilattiin, mutta niitä ei voitu tehdä äidin taloudellisten rajoitusten vuoksi. Myöhemmin äitiä opetettiin ruokkimaan vauva säiliön kautta ilmaistulla äidinmaidolla ja häntä neuvottiin aloittamaan talipes equinovarusin korjaaminen Ponseti-menetelmällä. Lapsi kotiutettiin 10. päivänä ja häntä seurattiin fysioterapian ja lastentautien osastoilla.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Anamneesin ja fyysisen tutkimuksen perusteella kliininen diagnoosi oli FSS. Laskimoverinäyte otettiin ja lähetettiin Genome Diagnostics Nijmegen of Radboud University Medical Center, Nijmegen, Alankomaat, kliinisen diagnoosin vahvistamiseksi.
MYH3-geenin DNA-sekvenssianalyysi paljasti heterotsygoottisen missense-mutaation c.2015G>A (p.Arg672His), joka puuttui molemmilta vanhemmilta. Tämä mutaatio on patogeeninen, koska se on de novo, se on jo julkaistu , eikä sitä havaittu ExAc-selaimen (http://exac.broadinstitute.org) mukaan yli 60000 oletettavasti terveen yksilön eksomissa (
3. Keskustelu
Distaalinen arthrogryposis (DA) on perinnöllinen primaarinen epämuodostuma, johon liittyy useita ylä- ja alaraajojen synnynnäisiä kontraktuureja, esimerkiksi camptodactylia, puuttuvat/hypoplastiset fleksiorypyt, ylimalkaiset sormet, talipes equinovarus, calcaneovalgus deformiteetit ja vertikaalinen talus. Bamshad ja muut ovat luokitelleet yhdeksän ryhmää, joista kukin on merkitty numeerisesti samankaltaisuusjärjestyksessä DA1:n kanssa, jota pidettiin mallihäiriönä; toisin sanoen DA2 on samankaltaisempi DA1:n kanssa kuin DA9 . Ylä- ja alaraajojen synnynnäisten kontraktuurien lisäksi kullakin DA:lla on kullekin DA:n muodolle ominaisia erityispiirteitä.
FSS (DA2A) on distaalisen nivelrikon vakavin muoto, kun taas Sheldon-Hallin oireyhtymä (SHS, DA2B) on yleisin. SHS:n ja FSS:n välillä on huomattavaa fenotyyppistä päällekkäisyyttä, mikä usein aiheuttaa näiden kahden välillä vääriä diagnooseja, erityisesti lapsilla. Vaikka sekä FSS:llä että SHS:llä on orofaskiaalisia ilmenemismuotoja, SHS:stä puuttuvat viheltävät kasvot ja leuan H-muotoinen kuoppa. Toisin kuin FSS:ssä, SHS:ssä on geneettistä heterogeenisuutta, sillä MYH3-mutaatioiden lisäksi mutaatioita on havaittu myös TNNI2:ssa, TNNT3:ssa ja TPM2:ssa. Stevenson ym. julkaisivat vuonna 2006 tiukat kliiniset kriteerit klassiselle FSS:lle. joihin kuuluivat kahden tai useamman edellä kuvatun DA:n kliinisen ilmenemismuodon esiintyminen sekä pieni puristettu suu, näkyvät nasolabiaalipoimut ja leuan H-kirjaimen muotoinen kuoppa . Koska kaikki nämä kriteerit olivat ilmeisiä potilaallamme, alustavan diagnoosin tekeminen ei ollut kovin vaikeaa. FSS:n kliinisessä ilmenemismuodossa on kuitenkin laaja kirjo vaihtelua siinä määrin, että taudissa voi esiintyä vain orofasiaalisia ilmenemismuotoja ilman raajojen poikkeavuuksia ; näin ollen diagnoosin vahvistamiseksi tarvitaan usein geneettistä analyysia.
FSS:n aiheuttaa mutaatio alkion myosiiniraskaskasketju MYH3-geenissä, joka sijaitsee kromosomi 17:n lyhyessä haarassa. MYH3-proteiini auttaa luurankolihassolujen tuotannossa, mikä on elintärkeää lihasten normaalin kehityksen kannalta ennen syntymää. MYH3:n ilmentymisen on havaittu vähenevän luurankolihaksessa, kun ihminen lähestyy raskauden loppua, mikä viittaa siihen, että supistumat eivät ole eteneviä syntymän jälkeen eivätkä ne vaikuta supistumiskykyyn synnytyksen jälkeen. Uudemmassa tutkimuksessa on kuitenkin saatu ristiriitaisia tuloksia. Potilaamme geneettinen analyysi paljasti yleisimmän FSS:ssä esiintyvän mutaation, joka on heterotsygoottinen missense-mutaatio c.2015G>A (p.Arg672His), joka muodostaa noin 45 % FSS:ssä esiintyvistä MYH3-mutaatioista.
Genotyyppi-fenotyyppi -korrelaatiotutkimus osoitti, että käyttämällä vakavuuspisteytysjärjestelmää (vaihteluväli 0:sta 37:ään), jossa otetaan huomioon ylä- ja alaraajojen ja kasvojen fyysiset löydökset sekä DA:n luonnollinen taudinkulku , p.Thr178Ile-mutaatio antaa vaikeimman fenotyypin ja p.Arg672Cys-mutaatio vähiten vaikean fenotyypin, kun taas p.Arg672His-mutaatio on keskivaikea. Yhdessä nämä kolme mutaatiota muodostavat yli 90 prosenttia MYH3-mutaatioista FSS:ssä. Beck et al. havaitsivat, että p.Arg672His-mutaatiota sairastavien potilaiden vaikeusasteet vaihtelivat 4:stä 15:een keskiarvon ollessa 9,2. Suurin osa kliinisestä vaihtelusta näytti olevan alaraajojen ominaisuuksissa .
Mutaatioita voi esiintyä joko sporadisesti jokaisessa ensimmäisessä FSS-tapauksessa perheessä – kuten meidän tapauksessamme – tai se voi periytyä sukupolvelta toiselle autosomaalisena dominoivana ominaisuutena, jolla on 50 prosentin mahdollisuus periytyä jälkeläisille. FSS:n esiintyminen sisarussuhteissa, joissa on normaalit vanhemmat (mutta ilman molekulaarista vahvistusta), viittaa autosomaaliseen resessiiviseen malliin, ja kahden sairastuneen veljeksen kohdalla on raportoitu myös X-sidonnaista resessiivistä periytymistä. Äskettäin on havaittu mosaiikkia FSS:ää sairastavan tytön fenotyyppisesti normaalin vanhemman kohdalla. Kuten Stevenson et al. jo ehdottivat, nämä tapaukset ovat voineet hyvinkin johtua vanhempien mosaiikismista. MYH3-mutaatiot eivät koske ainoastaan FSS:ää. Niitä on löydetty myös SHS:ssä (DA2B) ja multiple pterygium -oireyhtymässä (DA8) ja aivan hiljattain autosomaalisesti dominoivassa spondylocarpotarsal synostosis -oireyhtymässä.
On selvää, että FSS:n kaltaisen monitahoisen häiriön hoito edellyttää monialaista lähestymistapaa syntymästä lähtien. Tyypillisten orofasiaalisten ilmenemismuotojen, kuten mikrostomian (huulten poutaantuminen), mikroglossian ja mikrognatian, vuoksi monilla FSS:ää sairastavilla vastasyntyneillä on syöttämisvaikeuksia, jotka johtuvat kyvyttömyydestä muodostaa tiivis tiiviste nännin ympärille. Yksinomainen rintaruokinta onnistuu harvoin, joten ensimmäisten elinkuukausien ajan tai jopa pidempään on käytetty vaihtoehtoja, kuten erikoistuneita pullonippeleitä, orogastrisia tai nasogastrisia letkuja, gastrostomiaputkia tai rintamaidon puristamista ja ruokkimista joko pienellä säiliöllä tai lusikalla. Käytetystä menetelmästä riippumatta kommissurotomia on parantanut ruokintakykyä. Bilateraalinen commissurotomia ja sen jälkeen potilaskohtaisesti räätälöidyn dynaamisen oraalisen commissure-retraktorin käyttö on ollut tehokasta mikrostomian hoidossa ja sen uusiutumisen estämisessä, joka johtuu arpikontraktuurasta, joka syntyy kuukausia kirurgisen toimenpiteen jälkeen.
Distaalisia raajakontraktuureja olisi hoidettava varhaisessa vaiheessa fysioterapialla, jossa voidaan käyttää manipulatiivisia tekniikoita, kuten Ponsetin metodia, talipes equinovarusin hoitoon. Jos varhaishoito ei auta, voidaan käyttää myös kirurgista korjausta. Toisin kuin talipes equinovarus, vertikaalinen talus reagoi harvoin pelkkään venyttelyyn ja kipsaukseen; varhaisen sarjamanipulaation ja kipsauksen yhdistelmä, jota seuraa rajoitettu kirurginen korjaus tenotomialla ja k-langoilla, on kuitenkin osoittautunut menestyksekkääksi.
Potilaat, joilla on FSS, vaativat elämänsä aikana lukuisia sairaalahoitojaksoja ja kirurgisia toimenpiteitä, keskimäärin 17 ja 10,3 toimenpidettä yksilöä kohden . Näiden leikkausten tavoitteena on pyrkiä korjaamaan fenotyyppiset ilmenemismuodot. Jotkin näistä leikkauksista tehdään tehokkaimmin tietyissä ikäryhmissä, esimerkiksi kommissurotomia olisi tehtävä aikaisemmin ruokintavaikeuksien ja puheen viivästymisen poistamiseksi, kun taas raajojen korjaavat kirurgiset toimenpiteet voidaan tehdä myöhemmin, kun konservatiivinen hoito on epäonnistunut. Siksi vanhempien/huoltajien neuvonta kaikista näistä hoitokysymyksistä on ensiarvoisen tärkeää.
Lukuisia komplikaatioita voi esiintyä FSS-potilaiden leikkauksissa. Yleisin niistä on vaikea intubaatio, joka on seurausta mikrostomiasta, korkeasta suulaen kaaresta ja mikrognatiasta ja joka ei parane neuromuskulaarisella salpauksella tai yleisanestesiassa. Laryngeaalisen naamarihengitystien käyttö lyhyissä toimenpiteissä ja kuituoptinen bronkoskopia ovat molemmat olleet menestyksekkäitä näiden potilaiden vaikeiden hengitysteiden hoidossa. Toinen komplikaatio, jota on havaittu useita kertoja FSS-potilailla, on pahanlaatuinen hypertermia, jonka esiintyvyys on Stevensonin ja muiden mukaan 16 prosenttia. Se kehittyy yleensä haihtuvien anestesia-aineiden käytön yhteydessä, esimerkiksi halotaani-induktiossa, jossa käytetään lihasrelaksantteja, kuten sukkinyylikoliinia, tai ilman niitä. Se on tila, jossa lihakset joutuvat hypermetaboliseen tilaan, mikä johtaa lämmön tuotannon seurauksena kohonneeseen lämpötilaan, sydämen sykkeen kiihtymiseen, asidoottiseen hengitykseen, lihasjäykkyyteen ja rabdomyolyysiin, joka voi johtaa akuuttiin munuaisvaurioon ja lopulta useiden elinten toimintahäiriöoireyhtymään ja kuolemaan, jos sitä ei hoideta aggressiivisesti. Näin ollen, kun leikkausta harkitaan, haihtuvia anestesia-aineita ja depolarisoivia lihasrelaksantteja olisi vältettävä, ja leikkaus olisi tehtävä laitoksissa, jotka ovat varustautuneet käsittelemään näitä komplikaatioita, jos niitä ilmenee.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että FSS on harvinainen, mutta tunnistettava, yleensä vakava, autosomaalinen dominantti DA-tyyppi, joka johtuu MYH3-geenin mutaatioista. Kuvasimme ensimmäisen FSS-potilaan Saharan eteläpuolisesta Afrikasta, jolta löydettiin MYH3-mutaatio. FSS-potilaita olisi arvioitava ja hoidettava syntymästä lähtien useiden eri lääketieteen alojen terveydenhuollon ammattilaisten, kuten lastenlääkäreiden, hammaslääkäreiden, anestesialääkäreiden, ortopedien ja kraniofakiaalisten kirurgien, fysioterapeuttien ja toimintaterapeuttien toimesta, jotta voidaan arvioida potilaan fenotyypin vaikeusaste ja laatia tarkoituksenmukainen yksilöllinen hoitosuunnitelma.
Interressiristiriidat
Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.
Kiitokset
Tekijät haluavat kiittää perhettä osallistumisesta ja tietoon perustuvasta suostumuksesta DNA-analyysiin ja tämän tapausselostuksen julkaisemiseen. He haluaisivat myös kiittää Kilimanjaro Christian Medical Centeriä siitä, että he saivat työskennellä läheisesti potilaansa kanssa ja että he luovuttivat kaikki tapauskansioon liitetyt tarvittavat asiakirjat. Lopuksi kirjoittajat haluavat kiittää Genome Diagnostics Nijmegen of Radboud University Medical Center, Nijmegen, Alankomaat, joka auttoi heitä saavuttamaan lopullisen diagnoosin ilman lisäkustannuksia.