KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

DUAVEE yhdistää konjugoidut estrogeenit ja batsedoksifeenin. Konjugoidut estrogeenit ja batsedoksifeeni toimivat sitoutumalla ja aktivoimalla estrogeenireseptoreihin (ER) α ja β, joiden suhde vaihtelee kudoksittain. Konjugoidut estrogeenit koostuvat useista estrogeeneistä ja ovat ER- α- ja β-agonisteja. Batsedoksifeeni on estrogeenin agonisti/antagonisti, joka toimii agonistina joissakin estrogeenille herkissä kudoksissa ja antagonistina toisissa (esim. kohtu). Konjugoitujen estrogeenien ja batsedoksifeenin yhdistäminen tuottaa yhdistelmävaikutuksen, joka on erityinen kullekin kohdekudokselle. Batsedoksifeenikomponentti vähentää endometriumin hyperplasian riskiä, jota voi esiintyä konjugoitujen estrogeenien komponentin yhteydessä.

Farmakodynaamisia tutkimuksia ei ole tehty DUAVEE:lla.

Farmakokinetiikka

Asbsorptio

Konjugoitujen estrogeenien moninkertaisten annosten antamisen jälkeen 0.45 mg/batsedoksifeeni 20 mg terveille naisille, jotka olivat luonnostaan postmenopausaalisia tai joille oli tehty molemminpuolinen oophorektomia, keskimääräiset vakaan tilan farmakokineettiset parametrit päivänä 10 konjugoitujen estrogeenien (lähtötaso korjattu kokonaisestronin osalta) ja batsedoksifeenin osalta on esitetty yhteenvetona taulukossa 2.

Taulukko 2: Vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvo ± SD (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (hr)	AUCss (nghr/mL)
Vakioitu kokonaistekstroni lähtötasosta	2.6 ± 0.8	6.5 ± 1.6	35 ± 12
Batsedoksifeeni	6.9 ± 3.9	2.5 ± 2.1	71 ± 34

Tulokset DUAVEE:n konjugoitujen estrogeenien tai batsedoksifeenikomponenttien kanssa tehdyistä monoterapiatutkimuksista on todettu seuraavassa:

Konjugoidut estrogeenit liukenevat veteen ja imeytyvät hyvin ruoansulatuskanavasta sen jälkeen, kun ne on irrotettu lääkeainevalmisteesta.

Batsedoksifeenin pitoisuudet plasmassa kasvavat lineaarisesti kerta-annoksilla 0,5 mg:sta 120 mg:aan ja moninkertaisilla vuorokausiannoksilla 1 mg:sta 80 mg:aan. Batsedoksifeenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 6 %.

Ruoan vaikutus

Kerta-annoksena tehdyssä ristikkäistutkimuksessa 23 postmenopausaalisella naisella, joille annettiin konjugoituja estrogeeneja 0,625 mg/batsedoksifeeniä 20 mg runsasrasvaisen/runsaskalorisen aterian yhteydessä, ruoka lisäsi batsedoksifeenin AUC0-inf-arvoa 25 %. Batsedoksifeenin Cmax-arvo ei muuttunut.

Jakaantuminen

Konjugoitujen estrogeenien ja batsedoksifeenin jakautumista DUAVEE:n antamisen jälkeen ei ole tutkittu.

Tulokset DUAVEE:n sisältämillä konjugoiduilla estrogeeneillä tai batsedoksifeenillä, jotka ovat DUAVEE:n komponentteja, tehdyistä monoterapiatutkimuksista ovat seuraavat:

Eksogeenisten estrogeenien jakauma on samanlainen kuin endogeenisten estrogeenien. Estrogeenit jakautuvat laajalti elimistössä ja niitä esiintyy yleensä suurempina pitoisuuksina sukupuolihormonien kohde-elimissä. Estrogeenit kiertävät veressä suurelta osin sitoutuneina sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG) ja albumiiniin.

Bazedoksifeenin 3 mg:n annoksen laskimonsisäisen (IV) antamisen jälkeen jakautumistilavuus on 14,7 ± 3,9 L/kg. Batsedoksifeeni sitoutuu voimakkaasti (98-99 %) plasman proteiineihin in vitro, mutta ei sitoudu SHBG:hen.

Metabolia

Konjugoitujen estrogeenien ja batsedoksifeenin metabolista dispositiota DUAVEEn antamisen jälkeen ei ole tutkittu.

Konjugoitujen estrogeenien tai batsedoksifeenin, DUAVEE:n komponenttien, monoterapiatutkimusten tulokset on esitetty alla:

Eksogeeniset estrogeenit metaboloituvat samalla tavalla kuin endogeeniset estrogeenit. Verenkierrossa olevat estrogeenit ovat dynaamisessa metabolisten interkonversioiden tasapainossa. 17-β-estradioli muuntuu palautuvasti estroniksi, ja molemmat voidaan muuntaa estrioliksi, joka on tärkein virtsametaboliitti. Postmenopausaalisilla naisilla merkittävä osa verenkierrossa olevista estrogeeneistä esiintyy sulfaattikonjugaatteina, erityisesti estronisulfaattina, joka toimii verenkierrossa olevana varastona aktiivisempien estrogeenien muodostumiselle.

Batsedoksifeenin metabolinen dispositio on määritetty 20 mg:n radiomerkityn batsedoksifeenin oraalisen annon jälkeen. Batsedoksifeeni metaboloituu laajasti naisilla. Glukuronidaatio on tärkein metaboliareitti. Sytokromi P450-välitteistä metaboliaa on vähän tai ei lainkaan. Batsedoksifeeni-5-glukuronidi on tärkein kiertävä metaboliitti. Tämän glukuronidin pitoisuudet ovat noin 10-kertaiset verrattuna muuttumattoman lääkeaineen pitoisuuksiin plasmassa.

Erittyminen

Konjugoitujen estrogeenien/batsedoksifeenin kerta-annoksen antamisen jälkeen perusviivaan mukautettu kokonaisestroni (joka edustaa konjugoituja estrogeeneja) eliminoituu puoliintumisajan ollessa noin 17 tuntia. Batsedoksifeenin puoliintumisaika on noin 30 tuntia. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan toiseen viikkoon mennessä, kun valmistetta annetaan kerran vuorokaudessa.

Konjugoitujen estrogeenien tai batsedoksifeenin, DUAVEE-valmisteen komponenttien, monoterapiatutkimuksista saadut tulokset ovat seuraavat:

Konjugoitujen estrogeenien komponentit, 17β-estradioli, estroni ja estrioli, erittyvät virtsaan yhdessä glukuronidi- ja sulfaattikonjugaattien kanssa.

Batsedoksifeenin puhdistuma on 0,4 ± 0,1 L/h/kg laskimonsisäisen annon perusteella. Tärkein erittymisreitti 20 mg:n radioleimatun batsedoksifeenin oraalisen annon jälkeen on sappiteitse tapahtuva erittyminen, jota seuraa poistuminen ulosteisiin (~85 %), ja < 1 % radioaktiivisesta annoksesta poistuu virtsaan. Näiden tulosten perusteella voidaan olettaa, että batsedoksifeeni käy läpi enterohepaattisen kierrätyksen suolistosta takaisin systeemiseen verenkiertoon, joten jotkin lääkkeet voivat mahdollisesti häiritä batsedoksifeenin kierrätysprosessia suolistossa eri mekanismeilla, mikä johtaa sen systeemisen altistuksen vähenemiseen.

Käyttö erityisryhmissä

Pediatriset

Konjugoitujen estrogeenien/batsedoksifeenitablettien farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu pediatrisessa väestössä .

Geriatrinen

Iän vaikutusta konjugoitujen estrogeenien/batsedoksifeenitablettien farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu .

Konjugoitujen estrogeenien farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole suoritettu erityisissä väestöryhmissä, mukaan lukien yli 75-vuotiailla naisilla.

20 mg:n kerta-annoksen batsedoksifeenin farmakokinetiikkaa arvioitiin postmenopausaalisilla naisilla. Keskimäärin verrattuna 51-64-vuotiaisiin naisiin (n=8), 65-74-vuotiailla naisilla (n=8) AUC-arvo kasvoi 1,5-kertaiseksi ja ≥ 75-vuotiailla naisilla (n=8) AUC-arvo kasvoi 2,6-kertaiseksi.

Munuaisten vajaatoiminta

Konjugoitujen estrogeenien/batsedoksifeenitablettien farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu naisilla, joilla on munuaisten vajaatoiminta .

Maksan vajaatoiminta

Konjugoitujen estrogeenien/batsedoksifeenitablettien farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu naisilla, joilla on maksan vajaatoiminta .

Yhtään farmakokineettistä tutkimusta konjugoiduilla estrogeeneillä ei ole tehty tietyissä väestöryhmissä, mukaan lukien maksan vajaatoimintaa sairastavat naiset.

20 mg:n kerta-annos batsedoksifeenia annettiin paastoaville, terveille (N=18) ja maksan vajaatoimintaa sairastaville postmenopausaalisille naisille. Kuudella lievää maksan vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla (Child Pugh -luokka A) batsedoksifeenin Cmax-arvo kasvoi 67 % ja AUC-arvo 143 % verrattuna terveisiin tutkittaviin. Kuudella keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla (Child Pugh -luokka B) batsedoksifeenin Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat 32 % ja 109 % terveisiin verrattuna. Kuudella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla (Child Pugh -luokka C) batsedoksifeenin Cmax-arvo kasvoi 20 % ja AUC-arvo 268 % terveisiin verrattuna. Puoliintumisaika pidentyi 32 tunnista 50 tuntiin vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin koehenkilöihin.

Kehon painoindeksi

Kliinisessä tutkimuksessa DUAVEE:n (konjugoidut estrogeenit 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg) kerta-annos annettiin 12:lle ylipainoiselle ja 12:lle ei-ylipainoiselle vaihdevuosien jälkeisessä iässä olevalle naiselle. Lihavilla henkilöillä kokonaisestronin systeeminen altistuminen (AUC0-72) oli 2 % alhaisempi ja kokonaisestronin systeeminen altistuminen (AUC0-inf) sekä batsedoksifeenin systeeminen altistuminen (AUC0-inf) olivat 32 % ja 13 % alhaisemmat kuin ei-lihavilla henkilöillä.

Lääkeinteraktiot

Yhdessä käytettyjen lääkkeiden vaikutus konjugoitujen estrogeenien/Batsedoksifeenin farmakokinetiikkaan

Lääkeinteraktiotutkimuksessa itrakonatsoli 200 mg, joka on voimakas CYP3A4:n estäjä, annettiin aamiaisen yhteydessä 24 postmenopausaaliselle naiselle neljän päivän ajan, minkä jälkeen annettiin viides annos itrakonatsolia 200 mg aamiaisen ja DUAVEEn yhteydessä päivänä 5 (3 tuntia itrakonatsolin jälkeen). Itrakonatsolia 200 mg jatkettiin vielä 2 päivää itrakonatsolin 200 mg:n ja DUAVEEn samanaikaisen annon jälkeen. DUAVEEn ja itrakonatsolin samanaikaisen annon jälkeen perusviivakorjatut kokonaisestronin Cmax- ja AUC0-72-arvot kasvoivat 9 % ja 9 %, kokonaisekviliinin Cmax- ja AUC0-72-arvot kasvoivat 11 % ja 5 % ja batsedoksifeenin Cmax- ja AUC0-inf-arvot kasvoivat 11 % ja 40 % verrattuna pelkällä DUAVEElla hoidettuihin tutkittaviin.

Yhdessä annettujen lääkkeiden vaikutus batsedoksifeenin farmakokinetiikkaan

Konjugoidut estrogeenit

Konjugoituja estrogeeneja 0,625 mg annettiin yksinään kuutena peräkkäisenä päivänä ennen 20 mg:n suuruisen kerta-annoksen samanaikaista batsedoksifeenin ja konjugoitujen estrogeenien 0,625 mg:n annosta kolmellakymmenellä postmenopausaalisella naisella. Konjugoituja estrogeeneja 0,625 mg jatkettiin vielä 2 päivää batsedoksifeenin ja konjugoitujen estrogeenien yhteiskäytön jälkeen. Batsedoksifeenin Cmax-arvo nousi 3 % ja AUC-arvo laski 6 %.

Ibuprofeeni

Kerta-annos ibuprofeenia 600 mg annettiin batsedoksifeenin 20 mg:n kapselin kanssa kahdelletoista postmenopausaaliselle naiselle yön yli kestäneen paaston jälkeen. Ibuprofeenin ja batsedoksifeenin samanaikainen anto lisäsi batsedoksifeenin Cmax-arvoa 18 % ja AUC-arvoa 7 %.

Atorvastatiini

Atorvastatiinia 20 mg annettiin kerran batsedoksifeenin 40 mg:n kapselin kanssa kolmellakymmenellä postmenopausaalisella naisella. Atorvastatiinin ja batsedoksifeenin yhteiskäyttö vähensi batsedoksifeenin Cmax-arvoa 3 % ja lisäsi batsedoksifeenin AUC-arvoa 6 %.

Atsitromysiini

Atsitromysiini 500 mg annettiin kerran vuorokaudessa kahdeksana peräkkäisenä päivänä kolmellakymmenellä postmenopausaalisella naisella. Atsitromysiini 500 mg ja batsedoksifeenin 40 mg:n tabletti annettiin samanaikaisesti päivänä 9. Atsitromysiini 250 mg:n antoa kerran vuorokaudessa jatkettiin päivinä 10-13. Atsitromysiinin ja batsedoksifeenin yhteiskäyttö lisäsi batsedoksifeenin Cmax-arvoa 6 % ja vähensi batsedoksifeenin AUC-arvoa 15 %.

Alumiini- ja magnesiumhydroksidi

Alumiini- ja magnesiumhydroksidi

Kerta-annos 460 mg alumiinihydroksidia ja 400 mg magnesiumhydroksidia annosteltiin batsedoksifeenin 40 mg:n tabletin kanssa kolmellakymmenellä vaihdevuosien jälkeisen paastonajan jälkeiselle naiselle. Alumiini/magnesiumhydroksidin ja batsedoksifeenin samanaikainen käyttö vähensi batsedoksifeenin Cmax-arvoa 8 % ja lisäsi batsedoksifeenin AUC-arvoa 7 %. Batsedoksifeenia 20 mg jatkettiin vielä 2 päivää batsedoksifeenin ja konjugoitujen estrogeenien yhteiskäytön jälkeen. Konjugoimattoman estronin Cmax-arvo kasvoi 11 % ja AUC-arvo 3 %. Konjugoimattoman ekviliinin Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat 17 % ja 14 %.

Ibuprofeeni

Kerta-annos 20 mg:n batsedoksifeenikapselia annettiin yhdessä 600 mg:n kerta-annoksen ibuprofeenin kanssa kahdelletoista paastoavalle, postmenopausaaliselle naiselle. Batsedoksifeenin ja ibuprofeenin samanaikainen anto lisäsi ibuprofeenin Cmax-arvoa 6 %. Ibuprofeenin AUC-arvo ei muuttunut.

Atorvastatiini

Batsedoksifeeniä 40 mg annettiin 8 peräkkäisenä päivänä ennen batsedoksifeenin 40 mg:n ja atorvastatiinin 20 mg:n samanaikaista antoa. Batsedoksifeenin ja atorvastatiinin yhteiskäyttö vähensi atorvastatiinin Cmax-arvoa 14 %. Atorvastatiinin AUC-arvo ei muuttunut. 2-OH-atorvastatiinin Cmax-arvo pieneni 18 % ja AUC-arvo 8 %.

Toksikologia ja/tai farmakologia eläimillä

Ovariektomioiduilla rotilla tehdyssä 12 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa konjugoitujen estrogeenien samanaikainen anto (2.5 mg/kg/vrk) ja batsedoksifeenin (0,1, 0,3 tai 1 mg/kg/vrk) esti luumassan menetyksen selkärangassa, reisiluussa ja sääriluussa säilyttäen samanaikaisesti biomekaaniset lujuusparametrit.

Kliiniset tutkimukset

Vaihdevuosiin liittyvien keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden hoito naisilla, joilla on kohtu

DUAVEEn turvallisuus ja teho vaihdevuosiin liittyvien keskivaikeiden tai vaikeiden vasomotoristen oireiden hoitona todettiin 12 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimus 3). Tutkimukseen 3 osallistui yhteensä 318 naista, jotka olivat iältään 42-64-vuotiaita (keski-ikä 53 vuotta) ja joilla oli lähtötilanteessa vähintään 7 keskivaikeaa tai vaikeaa kuumia aaltoja päivässä tai vähintään 50 viikossa. Vaihdevuosista oli kulunut keskimäärin 4,5 vuotta, ja kaikilla naisilla oli ollut luonnolliset vaihdevuodet. DUAVEE-hoitoa sai 127 naista ja lumelääkettä 63 naista.

Tutkimuksessa 3 DUAVEE vähensi merkittävästi keskivaikeiden tai vaikeiden kuumien aaltojen määrää ja vaikeusastetta päivittäisen vaikeusasteen pistemäärällä mitattuna lumelääkkeeseen verrattuna viikoilla 4 ja 12. Havaittujen keskivaikeiden tai vaikeiden kuumien aaltojen määrän ja vaikeusasteen muutos lähtötilanteesta ja ero lumelääkkeeseen tutkimuksessa 3 on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3: Kuumien aaltojen keskimääräisen päivittäisen esiintymistiheyden ja vaikeusasteen mukautettu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (tutkimus 3)

	Tiheys		Kovuus
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
Perusviiva	10.3	10.5	2.3	2.3
Viikko 4
Mean Change1	-5.9	-2.8	-0.6	-0.1
Hoitoero2	-3.1 (-4.4, -1.7)*	—	-0.5 (-0.7, -0.3)*	—
Viikko 12
Mean Change1	-7.6	-4.9	-0.9	-0.3
Hoitoero2	-2.7 (-3.8, -1.6)*	—	-0.6 (-0.9, -0.4)*	—
*p<0.001 1 Muutos lähtötilanteesta käyttäen ANCOVA-mallia 2 Perustuu raakatietojen analyysiin käyttäen ANCOVA-mallia:

Prevention of Postmenopausal Osteoporosis In Women With A Uterus

DUAVEEn turvallisuus ja teho postmenopausaalisen osteoporoosin ennaltaehkäisemisessä osoitettiin tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2.

Tutkimus 1 oli 24 kuukautta kestänyt, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, plasebo- ja aktiivikontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin useiden konjugoidun estrogeenin/batsedoksifeenin yhdistelmien (mukaan lukien konjugoidut estrogeenit 0,45 mg/batsedoksifeeni 20 mg) turvallisuutta ja tehoa plaseboon verrattuna. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kohdun limakalvon liikakasvun esiintyvyys vuonna 1. Keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli lannerangan luun mineraalitiheyden muutos vuonna 2. Sitä arvioitiin kahdessa potilasryhmässä (osatutkimus I ja osatutkimus II). Alatutkimukseen I osallistuneiden potilaiden oli oltava yli 5 vuotta vaihdevuosien jälkeen, heidän lannerangan tai lonkan T-pisteensä oli oltava -1-2,5 ja heillä oli oltava vähintään yksi osteoporoosin riskitekijä (esim. valkoihoinen rotu, osteoporoosin esiintyminen suvussa, varhaiset vaihdevuodet, hoikka/pieni ruumiinrakenne, passiivinen elämäntapa, tupakan väärinkäyttö). Osatutkimukseen II osallistuvien oli oltava 1-5 vuotta vaihdevuosien jälkeen ja heillä oli oltava vähintään yksi osteoporoosin riskitekijä. Kokonaistutkimukseen osallistui yhteensä 3 397 40-75-vuotiasta naista (keski-ikä 56 vuotta). Osatutkimukseen I osallistui yhteensä 1 454 naista (182 naista, jotka saivat DUAVEE-valmistetta), joiden keskimääräiset lähtötason T-pisteet olivat -1,43 DUAVEE- ja -1,52 lumelääkeryhmissä. Osatutkimukseen II osallistui yhteensä 861 naista (joista 111 naista sai DUAVEE-valmistetta), joiden keskimääräiset lähtötason T-pisteet olivat -0,81 ja -0,94 DUAVEE- ja lumelääkeryhmissä. Naiset saivat myös kalsiumia (600-1200 mg) ja D-vitamiinia (200-400 IU) päivittäin.

Näissä osatutkimuksissa DUAVEE-hoito lisäsi merkittävästi lannerangan luun mineraalitiheyttä (BMD) 24 kuukauden kuluttua lumelääkkeeseen verrattuna molemmissa postmenopausaalisten naisten ryhmissä (taulukko 4).

Taulukko 4: Lannerangan luun mineraalitiheyden tulokset 24 kuukauden kuluttua (tutkimus 1)

	DUAVEE	Placebo
1-5 vuotta postmenopausaalisesti
N	95	95
% Mean Change	1.72	-1.90
Ero lumelääkkeeseen verrattuna (95 % C.I.)	3.62 (2.64, 4.60)*
Yli 5 vuotta postmenopausaalinen
N	155	151
% Keskimääräinen muutos	1.64	-1.47
Ero lumelääkkeeseen verrattuna (95 % C.I.)	3.11 (2.29, 3.93)*	–
* p-arvo < 0.001 ** Oikaistut keskimääräiset muutokset, luottamusvälit ja p-arvot perustuvat ANCOVA-malliin, jossa hoitoa ja aluetta (Yhdysvallat tai muu kuin Yhdysvallat) on käytetty tekijöinä ja BMD:n lähtötasoarvoa ja menopaussista kuluneita vuosia kovariaattoreina käyttäen modifioitua hoitoaikatauluväestöä, jossa on käytetty viimeisen havainnon siirtämistä eteenpäin. Tutkimuksesta 1 on jätetty pois ne koehenkilöt, joiden lähdedokumentaatio puuttuu.

Tutkimuksessa 1 DUAVEE-hoito lisäsi merkittävästi myös lonkan kokonais-BMD:tä. Hoitoero (tai ero lumelääkkeeseen verrattuna) lonkan kokonais-BMD:ssä 24 kuukauden kohdalla oli 1,96 % (DUAVEE miinus lumelääke) naisilla, jotka olivat olleet postmenopausaalisessa tilassa 1-5 vuotta, ja 1,73 % (DUAVEE miinus lumelääke) naisilla, jotka olivat olleet postmenopausaalisessa tilassa yli 5 vuotta.

Tutkimus 2 oli kaksoissokkoutettu satunnaistettu 12 kuukauden pituinen lumelääke- ja aktiivikontrolloidun aktiivikontrollin alainen tutkimus. Ensisijainen päätetapahtuma oli endometriumin hyperplasian esiintyvyys 12 kuukauden kuluttua. Osteoporoosin ehkäisyä arvioitiin osatutkimuksessa, johon osallistui naisia (n=590), jotka olivat alle 5 vuotta vaihdevuosien jälkeen (keskimäärin 2,5 vuotta). Keskimääräinen lähtötason T-pistemäärä osatutkimuksessa oli -0,91 DUAVEE-ryhmässä ja -0,95 lumelääkeryhmässä. DUAVEE-valmistetta käyttävien naisten (n=135) keski-ikä oli 53 vuotta (vaihteluväli 46-60 vuotta). Naiset käyttivät myös kalsiumia (600 mg) ja D-vitamiinia (400 IU) päivittäin.

Tutkimuksessa 2 DUAVEE-hoito lisäsi merkitsevästi lannerangan BMD:n keskiarvoa (hoitoero 1,51 %) 12 kuukauden kohdalla lumelääkkeeseen verrattuna naisilla, jotka olivat olleet vaihdevuosien jälkeen 1-5 vuotta. DUAVEE-hoito lisäsi myös lonkan kokonais-BMD:tä. Hoitoero lonkan kokonais-BMD:ssä 12 kuukauden kohdalla oli 1,21 %.

Vaikutukset kohdun limakalvoon

Tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2 arvioitiin DUAVEE-valmisteen vaikutuksia kohdun limakalvon hyperplasiaan ja kohdun limakalvon pahanlaatuisuuteen. Tehoa arvioitavaan populaatioon kuuluivat potilaat, jotka olivat ottaneet vähintään yhden DUAVEE-annoksen, joista oli otettu lähtötilanteessa ja lähtötilanteen jälkeen endometriumin biopsiat tai joilla oli diagnosoitu hyperplasia. Endometriumin biopsian perusteella kohdun limakalvon hyperplasian tai pahanlaatuisuuden esiintyvyys DUAVEE-valmisteen osalta oli alle 1 % molemmissa tutkimuksissa (ks. taulukko 5).

Taulukko 5: Endometriumin hyperplasian tai maligniteetin esiintyvyys kuukauden 12 ja kuukauden 24 kohdalla

Hoitoryhmä	Kuukausi	TUTKIMUS 1*		TUTKIMUS 2*
		% (n/N)	1 – Sided 95% UL	% (n/N)	1 – Sided 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = yläraja * = tehoa arvioitava populaatio

vaikutukset kohdun verenvuotoon ja tiputteluun

Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimukset 1 ja 2) arvioitiin kohdun verenvuotoa tai tiputtelua päivittäisen päiväkirjan avulla. Tutkimuksessa 1 kumulatiivinen amenorrea vuonna 1 oli 83 % DUAVEE-hoitoa saaneilla naisilla ja 85 % lumelääkettä saaneilla naisilla. Tutkimuksessa 2 kumulatiivinen amenorrea vuoden 1 aikana oli 88 % DUAVEE-hoitoa saaneilla naisilla ja 84 % lumelääkettä saaneilla naisilla.

Women’s Health Initiative Studies

WHI-tutkimukseen osallistui noin 11 000 pääasiassa tervettä vaihdevuosien jälkeisessä iässä olevaa naista, joiden tarkoituksena oli arvioida päivittäin suun kautta otettavien 0,625 mg:n suun kautta otettavien konjugoitujen estrogeenien riskejä ja hyötyjä verrattuna lumelääkkeeseen tiettyjen kroonisten tautien ehkäisyssä. Ensisijainen päätetapahtuma oli sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuus (määriteltynä ei-kuolemaan johtavana sydäninfarktina, hiljaisena sydäninfarktina ja sydän- ja verisuonitautikuolemana), ja ensisijainen haittavaikutus oli invasiivinen rintasyöpä. Kokonaisindeksiin sisältyi CHD:n, invasiivisen rintasyövän, aivohalvauksen, keuhkoahtaumataudin, paksusuolen ja peräsuolen syövän, lonkkamurtuman tai muusta syystä johtuvan kuoleman aikaisempi ilmaantuminen. Näissä osatutkimuksissa ei arvioitu konjugoitujen estrogeenien vaikutuksia vaihdevuosioireisiin.

WHI:n estrogeeni yksinään -osatutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska aivohalvauksen riski oli suurentunut ja koska katsottiin, että estrogeeni yksinään -lääkkeen riskeistä ja hyödyistä ei saataisi enempää tietoa ennalta määritellyissä ensisijaisissa päätetapahtumissa.

Tulokset estrogeeni yksinään -tutkimuksesta, johon osallistui 10 739 naista (keski-ikä 63 vuotta, vaihteluväli 50-79 vuotta; 75,3 prosenttia valkoihoisia, 15,1 prosenttia mustaihoisia, 6,1 prosenttia latinalaisamerikkalaisia, 3,6 prosenttia muita), keskimääräisen 7,1 vuoden seurannan jälkeen esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6. Estrogeeni yksinään -tutkimuksen tulokset: WHIa:n Estrogen Alone Substudy of WHIa:ssa havaittu suhteellinen ja absoluuttinen riski

Event	Relative Risk CE vs. Placebo (95 % nCIb)	CE n = 5310	Placebo N = 5429
		Absoluuttinen riski 10 000 naisvuotta kohti
CHD-tapahtumatc	0.95 (0.78-1.16)	54	57
Non-fataali MIc	0.91 (0.73-1.14)	40	43
CHD-kuolemac	1.01 (0.71-1.43)	16	16
Kaikki aivohalvaukset	1.33 (1.15-1.68)	45	33
Iskeeminen aivohalvausc	1.55 (1.19-2.01)	38	25
	Syvä laskimotrombosisc,d	1.47 (1.06-2.06)	23	15
Pulmonaalinen emboliac	1.37 (0.90-2.07)	14	10
Invasiivinen rintasyöpäc	0.80 (0.62-1.04)	28	34
Paksusuolen syöpä	1.08 (0.75-1.55)	17	16
Lonkkamurtumac	0.65 (0.45-0.94)	12	19
Nikamamurtumac,d	0.64 (0.44-0.93)	11	18
Alakäsivarren/rannekkeen murtumac,d	0.58 (0.47-0.72)	35	59
Kokonaismurtumac,d	0.71 (0.64-0.80)	144	197
Kuolema muusta syystäese,f	1.08 (0.88-1.32)	53	50
	Kokonaiskuolleisuusc,d	1.04 (0.88-1.22)	79	75
Globaaliindeksig	1.02 (0.92-1.13)	206	201
a Mukautettu lukuisista WHI-julkaisuista. WHI-julkaisuihin voi tutustua osoitteessa www.nhlbi.nih.gov/whi. b Nimelliset luottamusvälit, joita ei ole oikaistu moninkertaisten näkökohtien ja moninkertaisten vertailujen suhteen. c Tulokset perustuvat keskitetysti arvioituihin tietoihin keskimääräiseltä 7,1 vuoden seurannalta. d Ei sisälly ”globaaliin indeksiin” e Tulokset perustuvat keskimääräiselle 6,8 vuoden seurannalle. f Kaikki kuolemantapaukset lukuun ottamatta rinta- tai paksusuolisyöpää, varmaa tai todennäköistä sydän- ja verisuonitautia (KHK), keuhkoahtaumatautia (HKE) tai aivoverisuonitautia (AIV). g Tapahtumien osajoukko yhdistettiin ”kokonaisindeksiksi”, joka määriteltiin CHD-tapahtumien, invasiivisen rintasyövän, aivohalvauksen, keuhkoahtaumataudin, kohdun limakalvon syövän, paksusuolen ja peräsuolen syövän, lonkkamurtuman tai muusta syystä johtuvan kuoleman varhaisimmaksi esiintymiseksi.

WHI:n ”kokonaisindeksiin” sisältyvistä lopputuloksista, jotka saavuttivat tilastollisen merkitsevyyden, absoluuttinen lisäriski 10 000:ta naisvuotta kohti oli CE-alone-hoitoa saaneessa ryhmässä 12 aivohalvausta enemmän, kun taas absoluuttinen riskin väheneminen 10 000:ta naisvuotta kohti oli 7 lonkkamurtumaa vähemmän. Globaaliin indeksiin sisältyvien tapahtumien absoluuttinen lisäriski oli 5 tapahtumaa 10 000 naisvuotta kohti, mikä ei ollut merkitsevää. Ryhmien välillä ei ollut eroa kokonaiskuolleisuuden suhteen.

Keskitetysti arvioiduissa lopullisissa tuloksissa estrogeenit yksinään -alatutkimuksesta ei raportoitu yleistä eroa primaaristen CHD-tapahtumien (ei-kuolemaan johtava sydäninfarkti, hiljainen sydäninfarkti ja CHD-kuolema) ja invasiivisen rintasyövän ilmaantuvuuden suhteen naisilla, jotka saivat konjugoituja estrogeeneja yksinään verrattuna lumelääkkeeseen, keskimääräisen seurannan päätyttyä, kun seurantatulosten keskiarvo oli 7 vuotta.

Keskitetysti arvioiduissa tuloksissa, jotka koskivat aivohalvaustapahtumia estrogeeniyksityiskäyttöä koskevassa osatutkimuksessa keskimäärin 7,1 vuoden seurannan jälkeen, ei raportoitu merkittäviä eroja aivohalvauksen alatyypin tai vakavuuden jakautumisessa, mukaan lukien kuolemaan johtaneet aivohalvaukset, naisilla, jotka saivat konjugoituja estrogeeneja yksinään, verrattuna lumelääkkeeseen. Estrogeeni-alone lisäsi iskeemisen aivohalvauksen riskiä, ja tämä ylimääräinen riski esiintyi kaikissa tutkituissa naisten alaryhmissä.

Estrogeeni-alone-hoidon aloittamisen ajoitus suhteessa vaihdevuosien alkamiseen saattaa vaikuttaa yleiseen riski-hyötyprofiiliin. WHI:n estrogeeniyksityiskäyttöä koskevassa osatutkimuksessa todettiin iän mukaan jaoteltuna 50-59-vuotiailla naisilla ei-merkitsevä suuntaus CHD:n ja kokonaiskuolleisuuden riskin pienenemiseen.

Women’s Health Initiative Memory Study

WHI:n WHIMS-estrogeeni-alone-lisätutkimukseen osallistui 2 947 pääosin tervettä hysterektomoitua 65-79-vuotiasta postmenopausaalista 65-79-vuotiasta naista (45 prosenttia oli 65-69-vuotiaita, 36 prosenttia 70-74-vuotiaita ja 19 prosenttia 75-vuotiaita ja vanhempia) arvioimaan päivittäisten konjugoitujen estrogeenien vaikutuksia (0 .625 mg) todennäköisen dementian ilmaantuvuuteen (ensisijainen päätetapahtuma) lumelääkkeeseen verrattuna.

Keskimääräisen 5,2 vuoden seurannan jälkeen todennäköisen dementian suhteellinen riski konjugoitujen estrogeenien yksinään verrattuna lumelääkkeeseen oli 1,49 (95 prosentin CI, 0,83-2,66). Todennäköisen dementian absoluuttinen riski konjugoitujen estrogeenien ja lumelääkkeen välillä oli 37 tapausta ja 25 tapausta 10 000 naisvuotta kohti. Tässä tutkimuksessa määritelty todennäköinen dementia sisälsi Alzheimerin taudin, verisuoniperäisen dementian ja sekamuotoisen dementian (jossa oli sekä Alzheimerin taudin että verisuoniperäisen dementian piirteitä). Yleisin todennäköisen dementian luokitus hoitoryhmässä ja lumelääkeryhmässä oli AD. Koska liitännäistutkimus tehtiin 65-79-vuotiailla naisilla, ei tiedetä, pätevätkö nämä tulokset nuorempiin postmenopausaalisiin naisiin .