Darunaviiri (Prezista) on proteaasinestäjiksi kutsuttuun luokkaan kuuluva antiretroviraalinen lääke. Proteaasinestäjät estävät HIV-proteaasientsyymin toimintaa, jota HIV käyttää hajottaakseen suuria virusproteiineja, jotta uusia HIV-hiukkasia voi muodostua. Tämän toiminnan estäminen hidastaa HIV:n lisääntymistä ja viivästyttää immuunijärjestelmän vaurioitumista. Lisätietoja proteaasinestäjien vaikutuksesta on kohdassa Proteaasinestäjät kohdassa Antiretroviraalisten lääkkeiden tyypit.

Darunaviiri (entinen TMC114) on belgialaisen Tibotecin kehittämä lääke, joka on suunniteltu toimimaan HIV:tä vastaan, joka on vastustuskykyinen tuolloin käytössä olleille ”ensimmäisen sukupolven” proteaasinestäjille. Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) myönsivät sille alun perin vuonna 2006 myyntiluvan hoitoon hyvin kokeneille henkilöille.

Suositus perustui suotuisiin tuloksiin, jotka saatiin POWER-tutkimuksesta. POWER-tutkimuksessa verrattiin satunnaistetuin menetelmin darunaviiria/ritonaviiria muihin ritonaviiria sisältäviin proteaasin estäjiin niillä henkilöillä, joilla oli kokemusta kaikista kolmesta tutkimuksen alkaessa saatavilla olleesta retroviruslääkkeiden luokasta (ARV-lääkkeet). Tutkimukseen osallistuneilla henkilöillä oli suhteellisen suuri proteaasinestäjäresistenssi.

TITAN-tutkimuksen vuonna 2008 saatujen tulosten perusteella, joissa tehostettu darunaviiri osoitti selkeää etua hoidossa kokeneilla henkilöillä, joilla oli vähemmän altistumista proteaasinestäjille, EMA laajensi myyntilupaa siten, että sitä voidaan käyttää myös henkilöillä, joilla oli aiempaa kokemusta ARV-lääkkeistä.

Yhdysvalloissa hyväksyttiin vuonna 2008 darunaviirin käyttö ARV-koehoitoa vailla olevilla potilailla ARTEMIS-tutkimuksen tietojen perusteella. Darunaviiri hyväksyttiin kerran päivässä annettavaan ensilinjan käyttöön Euroopassa helmikuussa 2009.

Vaste darunaviirille ei näytä vaihtelevan aikaisemman proteaasinestäjien käytön mukaan. Kliinisissä tutkimuksissa tehdyt resistenssianalyysit ovat osoittaneet, että HIV:n olisi kerättävä proteaasientsyymiin jopa yksitoista erilaista mutaatiota tullakseen vastustuskykyiseksi darunaviirille.

vaikuttavuus

Darunaviiria/ritonaviiria suositellaan Britannian HIV-yhdistyksen (British HIV Association) ja Yhdysvaltojen hoitosuosituksissa ensisijaisena kolmantena aineena käytettäväksi yhdistelmänä tenofoviirin ja emtrisitabiinin kanssa ensilinjan hoidossa.

Darunaviiri sai alun perin myyntiluvan hoitoa kokeneille henkilöille POWER 1- ja 2-vaiheen IIb-tutkimusten tulosten perusteella. Näissä tutkimuksissa verrattiin kahta eri tehostetun darunaviirin annosta muiden proteaasinestäjien vaikutuksiin hoidossa kokeneilla henkilöillä. 24 viikon analyysin jälkeen optimaaliseksi annokseksi valittiin 600 mg darunaviiria ja 100 mg ritonaviiria, ja kaikki darunaviiri/ritonaviiri-haaraan osallistuneet käyttivät tätä annosta.

Darunaviirin käyttö hyväksyttiin annoksella darunaviiri 600 mg/ritonaviiri 100 mg. (Clotet) (Lazzarin) Alun perin darunaviirin käyttö EU:ssa oli rajoitettu pitkälle hoidettuihin aikuisiin, joilla oli epäonnistunut useampi kuin yksi proteaasinestäjää sisältävä hoito. Vuonna 2008 sen myyntilupa laajennettiin koskemaan kaikkia antiretroviraalista (ARV) lääkitystä kokeneita henkilöitä.

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) laajensi vuonna 2008 darunaviirin käyttöaihetta siten, että darunaviiria voidaan käyttää ensilinjan hoitona kerran päivässä annosteltuna. Proteaasinestäjälle annettiin myös täysi hyväksyntä käyttää sitä kahdesti päivässä kaikille henkilöille, joilla on aiempaa ARV-kokemusta. Hyväksyntä perustui ARTEMIS-tutkimuksesta saatuihin tietoihin.

Tässä tutkimuksessa tulokset osoittivat, että darunaviiria/ritonaviiria satunnaistettuihin henkilöihin satunnaistettujen henkilöiden virologinen vaste ei ollut huonompi 48 viikon jälkeen kuin lopinaviiria/ritonaviiria (Kaletra) satunnaistettuihin henkilöihin verrattuna. Kuitenkin ne, jotka aloittivat hoidon yli 100 000 kopion/ml viruskuormalla, saavuttivat huomattavasti todennäköisemmin pysyvästi havaitsemattoman viruskuorman, jos he saivat darunaviiria/ritonaviiria. (Ortiz)

Darunaviiri sai Yhdysvalloissa myyntiluvan hoitoon sitoutumattomille henkilöille annosteltuna kahtena 400 mg:n tablettina kerran vuorokaudessa 100 mg:n tehostavan ritonaviiriannoksen kanssa. Vuoden 2008 lopulla Yhdysvalloissa hyväksyttiin kerran päivässä annosteltava tehostettu darunaviiriannos, jonka annostus on 800 mg darunaviiria/ 100 mg ritonaviiria, ensilinjan hoitoon.

Darunaviiria/ritonaviiria on verrattu atatsanaviiriin/ritonaviiriin, raltegraviiriin ja dolutegraviiriin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, jotka on tehty aiemmin hoitamattomilla henkilöillä.

Tutkimuksessa ACTG 5257 raltegraviirilla hoidetuilla henkilöillä oli huomattavasti suurempi todennäköisyys saada havaitsematon viruskuorma 96 viikon kuluttua verrattuna atatsanaviiriin/ritonaviiriin tai darunaviiriin/ritonaviiriin, mutta myös suurempi todennäköisyys kehittää resistenssi virologisen epäonnistumisen jälkeen.(Lennox)

FLAMINGO-tutkimuksessa huomattavasti suuremmalla osalla henkilöistä, jotka saivat dolutegraviiria ja kahta nukleosidista käänteistranskriptaasin estäjää (NRTI-lääkettä), viruskuorma oli 96 viikon jälkeen havaittavissa verrattuna darunaviiriin/ritonaviiriin (80 % vs. 68 %). Osastojen välinen ero oli selvin osallistujilla, joiden lähtötilanteen viruskuormitus oli korkea (> 100 000 kopiota/ml) (82 % vs. 52 % vaste viikolla 96), ja tenofoviiri/emtrisitabiini-backbonea saaneilla (79 % vs. 64 %). Virologista hoitovastetta ei saatu (dolutegraviiri 8 %; darunaviiri/ritonaviiri 12 %) ja muista syistä johtuvaa hoitovastetta ei saatu (dolutegraviiri 12 %; darunaviiri/ritonaviiri 21 %) esiintyi harvemmin dolutegraviirilla. (Molina)

TITAN-tutkimuksessa verrattiin ARV-hoitoa kokeneille henkilöille kaksi kertaa vuorokaudessa annettavaa darunaviiria/ritonaviiria (600 mg/100 mg) kaksi kertaa vuorokaudessa otettaviin lopinaviiri/ritonaviirikapseleihin (aiemmalla 400 mg/100 mg:n formulaatiolla) sekä resistenssitestauksen perusteella valittuun optimoituun taustahoitoon.

48 viikon hoidon jälkeen intent-to-treat-analyysi osoitti, että 77 %:lla darunaviiria satunnaistetusti saaneista viruskuorma oli alle 400 kopiota/ml, kun taas lopinaviiria/ritonaviiria satunnaistetusti saaneista 68 %:lla. Tämä oli tilastollisesti merkitsevää, ja darunaviirin/ritonaviirin katsottiin olevan ylivoimainen lopinaviiriin/ritonaviiriin verrattuna virologisen suppression suhteen. Samanlainen ero ilmeni, kun verrattiin niiden henkilöiden osuutta, joiden viruskuorma oli alle 50 kopiota/ml viikolla 48. (Madruga) Tämän tutkimuksen perusteella lääke sai EU:ssa myyntiluvan kaikille ARV-hoitoa kokeneille henkilöille.

Kerta vuorokaudessa annosteltava 800 mg/100 mg darunaviirin/ritonaviirin annostelu soveltuu myös joillekin hoitoa kokeneille henkilöille. Satunnaistetussa, avoimessa ODIN-tutkimuksessa todettiin, että tämä kerran vuorokaudessa otettava annos hillitsi viruskuormaa 48 viikon jälkeen yhtä tehokkaasti kuin 600 mg:n annos kahdesti vuorokaudessa hoidossa kokeneilla henkilöillä, joilla ei ollut resistenssimutaatioita darunaviirille tutkimuksen alussa. Kerran päivässä otettava annos aiheutti myös vähemmän todennäköisesti lipidihäiriöitä. (Cahn)

Avoimessa GRACE-tutkimuksessa todettiin, että 600/100 mg darunaviiria/ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa sekä optimoitu taustahoito olivat yhtä tehokkaita naisilla ja miehillä 48 viikon jälkeen. Haittavaikutuksissa ei ollut juurikaan eroa, paitsi että naiset raportoivat hieman useammin pahoinvoinnista. (Currier)

Varoitus on annettu siitä, että 0,5 prosentilla darunaviiria/ritonaviiria sen kliinisen kehittämisen aikana käyttäneistä henkilöistä todettiin lääkkeen aiheuttama hepatiitti. Katso lisätietoja tästä aiheesta alla olevasta kohdasta Haittavaikutukset.

Saaminen

Darunaviirilla on sekä Euroopan unionissa että Yhdysvalloissa myyntilupa sekä hoitoa aloittaville että hoitoa kokeneille henkilöille.

Marraskuussa 2012 800 mg:n tabletti sai Yhdysvaltain lääkeviraston hyväksynnän, ja se hyväksyttiin Euroopassa tammikuussa 2013. Tämä annos on hyväksytty 100 mg:n ritonaviirin kanssa otettavaksi hoitoa aloittaville ja hoitoa kokeneille aikuisille, joilla ei ole darunaviiriresistenssiä. Se mahdollistaa yhden darunaviiripillerin ottamisen kerran päivässä.

Darunaviiri 800 mg on myös hyväksytty käytettäväksi 150 mg:n tehostavan kobitsistaattiannoksen kanssa. Saatavana on myös kiinteäannoksinen tabletti, joka sisältää darunaviiria ja kobitsistaattia. Katso lisätietoja kohdasta Rezolsta.

Hoitoa kokeneiden tulee ottaa 600 mg kahdesti vuorokaudessa tehostettuna ritonaviirilla 100 mg. Hoitokokemattomat henkilöt, joilla ei ole darunaviiriin liittyviä resistenssimutaatioita ja joiden viruskuorma on alle 100 000 kopiota/ml, voivat ottaa 800 mg:n annoksen kerran vuorokaudessa tehostettuna kobitsistaatilla.

Darunaviiri on otettava ruuan kanssa.

Useimmissa lääkeaineinteraktiotutkimuksissa käytettiin tehostetun darunaviirin kahdesti vuorokaudessa annosteltua annosta. Kunnes lisätietoja on saatavilla, kahdesti vuorokaudessa annostelua on harkittava, kun darunaviiria käytetään efavirentsin, nevirapiinin ja etraviriinin kanssa hoitoa kokeneilla henkilöillä. Yhdessä raltegraviirin ja maravirocin kanssa kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu on kuitenkin vaihtoehto. Lopinaviiria/ritonaviiria tai sakinaviiria ei suositella käytettäväksi darunaviirin kanssa, koska darunaviirin seerumipitoisuus pienenee merkittävästi, kun näitä lääkkeitä käytetään yhdessä.

Haittavaikutukset

Darunaviirin yleisiä haittavaikutuksia ovat kohonneet rasva-arvot, diabetes, unettomuus, päänsärky, huimaus, perifeerinen neuropatia, ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja vatsakipu. Myös ihottuma, kutina, väsymys ja uupumus ovat yleisiä.

Euroopan lääkevirasto ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (Food and Drug Administration) ovat antaneet varoituksen darunaviiriin liittyvistä maksakysymyksistä. Noin 0,5 %:lla darunaviiria/ritonaviiria sen kliinisen kehitystyön aikana käyttäneistä henkilöistä diagnosoitiin lääkkeen aiheuttama hepatiitti. Henkilöillä, joilla oli jo ennestään maksavaivoja, kuten hepatiitti B- tai hepatiitti C-infektio, oli suurempi riski saada tällainen komplikaatio. Darunaviirin/ritonaviirin annosta ei suositella muutettavaksi henkilöille, joilla on lieviä tai keskivaikeita maksavaivoja, mutta yhdysvaltalaisessa tuoteselosteessa todetaan nyt, että lääkettä ei suositella henkilöille, joilla on vaikeita maksavaivoja.

Maksan toimintaa on seurattava kaikilta henkilöiltä ennen darunaviiri-/ritonaviirihoidon aloittamista, ja ALT- ja AST-arvojen seurantaa on lisättävä henkilöillä, joilla on jo aiemmin todettuja maksavaivoja, lääkehoidon ensimmäisinä kuukausina. Jos henkilön maksan toiminta heikkenee tai jos hänelle ilmaantuu lääkkeen aiheuttamaan maksatulehdukseen viittaavia oireita (väsymys, laihtuminen, pahoinvointi, ihon kellastuminen, tumma virtsa, maksakipu tai maksan suurentuminen), lääkäreiden suositellaan harkitsevan darunaviiri/ritonaviirihoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Resistenssi

Resistenssin osa-analyysi 24 viikon yhdistetyissä POWER 1, 2 ja 3 -tiedoissa (käyttäen 600 mg darunaviiria/100 mg ritonaviiria annosteltuna kahdesti vuorokaudessa) hoitoa saaneilla henkilöillä osoitti, että darunaviirilla on korkea geneettinen resistenssieste ja että resistenssin kehittyminen edellyttää suurta määrää taustanaan olevia darunaviirimutaatioita. (de Meyer)

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Darunaviiri (Prezista) hajoaa sytokromi 3A4-järjestelmän kautta maksassa.

Darunaviiria käyttävien ei pidä käyttää seuraavia lääkkeitä:

• Alfutsosiini
• Astemitsoli
• Karbamatsepiini (Tegretol)
• Cisapridi
• Kolkisiini henkilöillä, joilla on munuaisten vajaatoiminta. tai maksan vajaatoiminta
• Dihydroergotamiini
• Ergonoviini
• Ergotamiinitartraatti (Cafergot / Migril)
• Hyperisiini (St. John’s wort)
• Lovastatin
• Methylergonovine
• Midazolam (Hypnovel)
• Phenobarbital
• Phenytoin (Epanutin)
• Pimotsidi (Orap)
• Rifampisiini (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatiini (Zocor)
• Terfenadiini
• Triatsolaami.

Seuraavat lääkkeet saattavat vaatia annoksen säätämistä darunaviiria saavilla henkilöillä tai darunaviirin annoksen muuttamista. Kunnes lisätietoja on saatavilla, niitä on käytettävä darunaviirin kanssa varoen:

• Atorvastatiini (Lipitor)
• Bepidriili
• Siklosporiini (Neoral / Sandimmun)
• Deksametasoni
• Efavirentsi (Sustiva)
• Felodipiini (Plendil)
• Flutikasonipropionaatti (Flixotide)
• Indinaviiri (Crixivan)
• Itrakonatsoli (Sporanox)
• Ketokonatsoli (Nizoral)
• Lidokaiini
• Metadonihydrokloridi (Methadose)
• Nikardipiinihydrokloridi (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipiini (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard. 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipine / Slofedipine XL / Tensipine MR)
• Paroksetiini (Seroxat)
• Pravastatiininatrium (Lipostat)
• Rifabutiini (Mycobutin)
• Ritonavir-tehostettu lopinaviiri (Kaletra)
• kinidiinisulfaatti
• sertraliini (Lustral)
• sildenafiili (Viagra), suositellaan pienennettyä annosta. Sildenafiili on vasta-aiheinen, jos sitä käytetään keuhkovaltimon hypertension hoitoon.
• Sirolimuusi (Rapamune)
• Takrolimuusi (Prograf)
• Tadalafiili (Cialis), suositellaan pienennettyä annosta
• Tratsodonihydrokloridi (Molipaxin)
• Vardenafiili (Levitra), suositellaan pienennettyä annosta
• Vorikonatsoli (Vfend)
• Varfarinatrium.

Naiset, jotka käyttävät hormonaalisena ehkäisymenetelmänä etinyyliestradiolia tai noretidronia, saattavat kokea ehkäisyvalmisteen pitoisuuksien pienenemistä, jos he käyttävät darunaviiria. Lisä- tai vaihtoehtoisia ehkäisymenetelmiä suositellaan.

Darunaviiria ei saa ottaa yhdessä C-hepatiitin suoravaikutteisten antiviraalien elbasviirin/grazopreviirin (Zepatier), simepreviirin (Olysio), paritapreviirin, ombitasviirin ja dasabuviirin (Viekirax) kanssa. Muiden suoravaikutteisten viruslääkkeiden annoksen säätäminen ei ole tarpeen.

Lapset

Darunaviiri ei sovellu käytettäväksi alle 3-vuotiaille lapsille. Lasten annostelu määräytyy lapsen painon mukaan; darunaviiri/ritonaviirihoitoon vaadittava vähimmäispaino on 10 kg. Darunaviiria on saatavana nestemäisenä tai tabletteina, ja sitä on tehostettava ritonaviiritableteilla tai -nesteellä. Kobitsistaattia ei suositella käytettäväksi lapsille.

Raskaus

Darunaviiria/ritonaviiria tulee käyttää raskauden aikana vain, jos hyödyt ovat suuremmat kuin riskit. Raskauden aikana on havaittu alhaisempia darunaviirin pitoisuuksia veressä, mikä merkitsee suurempaa riskiä hoidon epäonnistumiselle ja myöhemmälle lääkeresistenssille tänä aikana.