Einführung

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine multisystemische Autoimmunerkrankung unbekannten Ursprungs mit einem an- und abschwellenden Verlauf und einer hohen Sterblichkeit. Ziel dieses Beitrags ist es, einen Überblick über den SLE zu geben und Empfehlungen zur Diagnose und zu therapeutischen Konzepten zu geben. In der ersten Phase der Erkrankung kulminiert die Kombination von genetischen, geschlechtsspezifischen und umweltbedingten Faktoren in der Bildung von Autoantikörpern Jahre vor dem Auftreten von Symptomen. In der zweiten Phase kommt es zu klinischen Manifestationen und Assoziationen mit Komorbiditäten. Die Behandlung von Patienten mit SLE sollte prädiktiv, präventiv, personalisiert und partizipativ sein, um eine Remission zu erreichen und Rückfälle zu verhindern. Wir können den SLE je nach Schweregrad der Erkrankung in drei Kategorien einteilen: leicht, mittelschwer und schwer. Kortikosteroide sind die Hauptstütze der Therapie, aber der Einsatz eines weiteren Mittels ist obligatorisch, um die Nebenwirkungen zu verringern. Zu den biologischen Wirkstoffen, die bei der immunsuppressiven Therapie des SLE eingesetzt werden, gehören Methotrexat, Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Belimumab und Rituximab.

Hintergrund

Die Diagnose des systemischen Lupus erythematodes (SLE) war über Jahre hinweg eine Herausforderung. In den ersten Berichten über die Krankheit wurden nur Hauterscheinungen berücksichtigt. Später erkannte William Osler die systemische Beteiligung der Krankheit.1 Der SLE ist eine multisystemische Autoimmunerkrankung unbekannten Ursprungs.2 Der SLE hat eine Inzidenz von 1-10 pro 100.000 Personenjahre und eine Prävalenz von 20-70 pro 100.000 Einwohner.3 Die SLE-Prävalenz bei Hispanoamerikanern liegt bei 138,7-244,5 pro 100.000 Menschen.4 Auf 9-10 Frauen mit SLE kommt ein Mann.2 Der SLE hat einen an- und abschwellenden Verlauf mit erheblicher Morbidität, der bei manchen Patienten tödlich enden kann, wenn er nicht frühzeitig behandelt wird. Eine SLE-Diagnose sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient charakteristische Merkmale eines SLE aufweist, die mit der Bildung von Autoantikörpern einhergehen5; daher gilt das Vorhandensein von antinukleären Antikörpern (ANA) als Voraussetzung für eine SLE-Diagnose. Patienten ohne ANA haben eine Wahrscheinlichkeit von weniger als 3 %, an der Krankheit zu erkranken.

Dieser Beitrag soll einen Überblick über die Literatur und die persönliche Erfahrung aus 30 Jahren Behandlung von SLE-Patienten geben, allgemeine und spezifische Empfehlungen für die Diagnose dieser schwierigen Krankheit geben und therapeutische Konzepte vorstellen, die für die umfassende Behandlung der Krankheit von grundlegender Bedeutung sind.

SLE-Stadien

SLE-Stadien umfassen eine präklinische und eine klinische Phase sowie die damit verbundenen Komorbiditäten.

Klinische Manifestationen entwickeln sich nur bei prädisponierten Personen und sind sekundär auf einen Toleranzverlust mit nachfolgender Dysregulation des Immunsystems zurückzuführen6 (Abb. 1). Die Entwicklung der Autoimmunität wird durch genetische, geschlechtsspezifische und umweltbedingte Faktoren bestimmt. Durch Fortschritte in der Gentechnik wurden mehr als 30 genetische Assoziationen mit SLE festgestellt, darunter Varianten der HLA- und Fcγ-Rezeptorgene, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 und ITGAM.7 Darüber hinaus wurde der genetische Beitrag zur Entwicklung des SLE bei Zwillingen beobachtet, mit einer Übereinstimmung zwischen eineiigen Zwillingen von 24-56 % gegenüber 2-5 % bei zweieiigen Zwillingen.8 Bei transgenen Mäusen wurde ein Übergewicht der Frauen bei der Pathogenese des SLE nachgewiesen. Smith-Bouvier et al. beobachteten, dass Mäuse mit einem XX-Chromosom im Vergleich zu XY-Mäusen anfälliger für die Entwicklung von Lupus waren.9 Umweltfaktoren können durch die Hemmung der DNA-Methylierung zur Entwicklung von SLE beitragen.10 Zu diesen Faktoren gehören Medikamente (z.B. Procainamid), Ernährung, Rauchen, UV-Lichtexposition und Infektionen (Epstein-Barr-Virus).11 Schließlich kommt es bei SLE-Patienten zu einer pathogenen Autoantikörperproduktion, die den Verlust der Toleranz widerspiegelt.6

Unterschiedliche Autoren haben in der Vergangenheit die Entwicklung von Autoantikörpern vor dem klinischen Ausbruch der Krankheit beschrieben. Arbuckle et al. beschrieben das Vorhandensein von mindestens einem SLE-Autoantikörper vor der Diagnose (bis zu 9,4 Jahre früher; Mittelwert, 3,3 Jahre) bei asymptomatischen Patienten. Antinukleäre, Antiphospholipid-, Anti-Ro- und Anti-La-Antikörper gingen den anderen Autoantikörpern in dieser Patientenkohorte voraus.12 Später beschrieben McClain et al. die klinische Bedeutung des Vorhandenseins von Antiphospholipid-Antikörpern vor der SLE-Diagnose sowie das Vorhandensein dieser Autoantikörper bei Patienten mit einem schwereren klinischen Verlauf.13

Um Patienten in den frühen Stadien der Krankheit zu klassifizieren, haben verschiedene Autoren Definitionen in Abhängigkeit von den Symptomen und dem Vorhandensein von Klassifikationskriterien vorgeschlagen. Zunächst wird der Begriff undifferenzierte Bindegewebserkrankung (UCTD) bei Personen verwendet, deren Krankheitsmanifestation auf eine bestimmte Bindegewebserkrankung hindeutet, aber nicht diagnostiziert werden kann. UCTD macht 10-20 % der überwiesenen Patienten aus, 10-15 % erfüllen 5 Jahre später die Klassifizierungskriterien für SLE.14 Faktoren, die die Entwicklung zu SLE vorhersagen, sind junges Alter, Alopezie, Serositis, diskoider Lupus, ein positiver Anti-Humanglobulin-Test (Coombs) und Anti-Sm- oder Anti-DNA-Antikörper.15

Ganczarczyk et al. beschrieben den Begriff „latenter Lupus“, um Patienten mit Merkmalen zu definieren, die mit dem SLE übereinstimmen, die zwar Teil der Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology (ACR) sein können oder nicht, aber dennoch ≤4 sind.16

Inkompletter Lupus bezieht sich auf Patienten mit weniger als vier ACR-Klassifizierungskriterien für SLE. Swaak et al. beobachteten in einer multizentrischen Studie, dass nur drei von 122 inkompletten Lupus-Patienten während der dreijährigen Nachbeobachtungszeit einen SLE entwickelten, und schlugen vor, dass der inkomplette SLE eine Untergruppe mit einer guten Prognose bildet.17 Später bestätigten Greer et al. diese Beobachtung. Sie verfolgten 38 inkomplette Lupus-Patienten über einen Zeitraum von 19 Monaten, und nur zwei von ihnen entwickelten SLE.18 Ein weiterer Begriff ist der präklinische Lupus, der Personen mit einem erhöhten genetischen Risiko für die Entwicklung von SLE, aber ohne klinische Symptome definiert.19

Nach dem präklinischen Stadium tritt das klinische Stadium mit dem Auftreten von Symptomen ein. Die GLADEL-Kohorte (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus), eine multinationale, prospektive Anfangskohorte in lateinamerikanischen Zentren, beschrieb die Symptome bei 1214 Patienten mit SLE. Sie stellten fest, dass Arthralgie und/oder Arthritis, Fieber, Lichtempfindlichkeit, Alopezie und Hautausschlag die häufigsten Symptome bei Krankheitsbeginn waren.20

SLE-Behandlung

Die Behandlung des SLE stellt das „P4“ dar, ein neues Paradigma der modernen Medizin. P4-Medizin steht für prädiktive, präventive, personalisierte und partizipatorische Medizin.

SLE ist ein Syndrom mit einer hohen Variabilität im Krankheitsverlauf sowie in der Schwere der Manifestationen; daher sollte jeder SLE-Patient individuell behandelt werden, um eine angemessene Behandlung zu implementieren.21 Das Ziel der Behandlung ist es, eine Remission zu erreichen, Schübe zu verhindern und Medikamente mit der minimalen Dosis einzusetzen, die erforderlich ist, um Langzeitnebenwirkungen zu vermeiden. Die Behandlung umfasst eine Änderung des Lebensstils, Patientenaufklärung, körperliche Aktivität und medizinische oder (in einigen Fällen) chirurgische Eingriffe.

Es gibt allgemeine Empfehlungen für SLE-Patienten (Tabelle 1). Alle Patienten sollten sich ausgewogen ernähren und regelmäßig Sport treiben. Den Patienten wird geraten, Echinacea, Melatonin, Knoblauch und Alfalfa-Sprossen zu meiden, da beschrieben wurde, dass sie die Erkrankung verschlimmern können.22 Es ist auch wichtig, die Patienten darüber zu informieren, dass sie Medikamente zur Reaktivierung der Krankheit wie Procainamid, Hydralazin, Sulfonamide, Anti-TNFa, Ibuprofen oder Östrogene meiden sollten.23,24 Auch das Rauchen scheint bei SLE-Patienten den Ausbruch und den Verlauf der Erkrankung zu beeinflussen.25,26 Die Wirkung von Medikamenten wie Methotrexat (MTX) und Hydroxychloroquin (HCQ) kann mit dem Rauchen abnehmen.

Das Impfschema bei SLE-Patienten umfasst eine jährliche Grippeimpfung und eine Pneumokokkenimpfung alle 5 Jahre. Hepatitis-B- und Tetanus-Toxoid-Impfungen scheinen ebenfalls sicher zu sein und werden nicht mit Schüben in Verbindung gebracht.27 Der quadrivalente humane Papillomavirus-Impfstoff ist ebenfalls sicher und wird nicht mit einer erhöhten Lupusaktivität in Verbindung gebracht.28 Es ist zu beachten, dass inaktivierte Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Immunsuppressiva und/oder Glukokortikoide in einer Dosis von >20mg/Tag einnehmen, kontraindiziert sind.27

Die meisten SLE-Patienten werden in den reproduktiven Jahren diagnostiziert, daher ist die reproduktive Gesundheit ein wichtiges Thema. Es wird empfohlen, dass SLE-Patienten vor der Empfängnis sechs Monate lang eine inaktive Krankheit haben. Es gibt drei Hauptarten von Verhütungsmitteln: Barrieremethoden, Intrauterinpessare und hormonelle Methoden. Zu den hormonellen Methoden gehören kombinierte Methoden oder Methoden, die nur Gestagene enthalten. Die Anwendung kombinierter Methoden ist mit einem erhöhten SLE-Risiko verbunden,29 allerdings haben sich Progesteron-Methoden bei SLE-Patientinnen als sicher erwiesen.30

Zusätzlich zur Kontrolle der Krankheit sollten SLE-Patientinnen eine systematische Bewertung der Begleiterkrankungen vornehmen lassen. SLE-Patienten entwickeln eine vorzeitige Atherosklerose, und ihr Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall ist 10-mal höher als das von altersgleichen Kontrollpersonen.31 Atherosklerose ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels von gestörter Immunregulation, Entzündung, traditionellen Risikofaktoren, aberranter Endothelzellfunktion und -reparatur und den Therapeutika zur Behandlung der zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung.32 SLE-Patienten haben auch ein erhöhtes Risiko für verschiedene Krebsarten wie Non-Hodgkin-Lymphome, Lungenkrebs und Gebärmutterhalsdysplasie. Die Aktivität der Lupuserkrankung, Rauchen und die Einnahme von Immunsuppressiva sind einige der Ursachen für das erhöhte Krebsrisiko.33 Daher sollten SLE-Patienten Koloskopien, Pap-Abstriche und Mammographien durchführen lassen.

Die Prävalenz kognitiver Störungen bei SLE reicht von 12 % bis 87 %. Petri et al. verglichen die kognitiven Funktionen von kürzlich diagnostizierten SLE-Patienten mit denen normaler Kontrollpersonen. Unter Verwendung von Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM) schnitten SLE-Patienten deutlich schlechter ab als normale Kontrollpersonen. Daher ist eine kognitive Beurteilung bei allen SLE-Patienten vom Beginn der Krankheit an erforderlich.

Wir können SLE anhand des Schweregrads der Erkrankung in drei Kategorien einteilen: leicht, mittelschwer und schwer (Abb. 2).

Corticosteroide (CS) sind die Hauptstütze der Behandlung von SLE in jeder Kategorie, mit nachgewiesener Wirksamkeit.34 Die Dosis richtet sich nach dem Schweregrad der Symptome. Eine niedrige Dosis liegt bei 0,1-0,2mg/kg/Tag, eine mittlere Dosis bei 0,3-0,5mg/kg/Tag und eine hohe Dosis bei 0,6-2mg/kg/Tag. Die Einnahme dieses Arzneimittels wird mit einem Anstieg der Serumfette, des Blutdrucks, des Gewichts und des Blutzuckerspiegels sowie mit Katarakten und osteoporotischen Frakturen in Verbindung gebracht. Die unerwünschten Nebenwirkungen von CS hängen sowohl von der aktuellen als auch von der kumulativen Dosierung ab. Thamer et al. wiesen nach, dass das Gefährdungsverhältnis für die Entstehung von Organschäden bei Prednisondosen von 6 mg/Tag, 12 mg/Tag bzw. >18 mg/Tag 1,5, 1,64 und 2,51 beträgt.35 Es ist wichtig zu beachten, dass die SLE-Diagnose nicht mit der Verwendung von Methylprednisolon gleichzusetzen ist und dass in vielen Fällen die schädlichen Auswirkungen von CS den Nutzen überwiegen können. Daher ist das Ziel die Anwendung von CS entsprechend den klinischen Manifestationen und die langsame Verjüngung auf 1-2mg/Tag. Um die CS-Dosis und die Nebenwirkungen zu reduzieren, ist der Einsatz eines anderen Mittels zwingend erforderlich.34

Milder SLE umfasst Schleimhautläsionen, Arthralgien und Müdigkeit. Der Sonnenschutz besteht darin, die Sonne zu meiden, wenn sie am höchsten steht (10 bis 16 Uhr), und die Patienten sollten Mittel mit einem Lichtschutzfaktor von mindestens 50 verwenden, die 20 bis 30 Minuten vor der Sonnenexposition aufgetragen und alle 4 Stunden erneut aufgetragen werden. Die topischen Therapien hängen davon ab, ob es sich um eine lokal begrenzte oder ausgedehnte Hauterkrankung handelt. Zu den Therapien gehören Steroide und/oder Calcineurin-Inhibitoren.36 Zu den systemischen Therapien gehören Malariamittel, MTX, Azathioprin, Mycophenolatmofetil (MMF), Dapson und Cyclophosphamid (CYC), die bei refraktären Erkrankungen oder bei schlechtem Ansprechen auf die Behandlung eingesetzt werden.34,36 Bei kutaneovaskulären Manifestationen (Raynaud-Syndrom, Livedo reticularis usw.) kann der Einsatz von kältepräventiven Maßnahmen und Kalziumkanalblockern von Nutzen sein. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) können bei Kopfschmerzen, Myalgien, Arthralgien und Serositis eingesetzt werden. Die Einnahme von NSAID muss überwacht werden, da Nebenwirkungen auf die Nieren, den Magen-Darm-Trakt oder das Herz-Kreislauf-System zurückzuführen sein können. Meiner Erfahrung nach habe ich schwere sekundäre Nebenwirkungen wie z. B. eine aseptische Meningitis beobachtet. Ibuprofen ist das Medikament, das am häufigsten mit aseptischer Meningitis in Verbindung gebracht wird, aber auch Sulindac und Naproxen wurden beschrieben.37

Moderaterer SLE umfasst Arthritis, Serositis und die Entstehung von Mundgeschwüren. Die Arthritis kann sich mit NSAID, moderaten Dosen von Prednison oder Malariamitteln verbessern. Bei schlechtem Ansprechen können MTX, Leflunomid, Azathioprin und TNF-a-Wirkstoffe eingesetzt werden.38 Serositis (Rippenfellentzündung, Perikarditis) spricht auf NSAID und CS an. Belimumab ist ein vollständig humanisiertes IgG1-mAb, das an löslichen BLyS (B-Lymphozyten-Stimulator) bindet und dessen Aktivität hemmt.21 BLISS-52 und BLISS 76 zeigten bei Patienten mit leichter und mittlerer Krankheitsaktivität (ohne Nephritis/ZNS) ein signifikantes klinisches Ansprechen auf Belimumab im Vergleich zu Placebos.39,40

Das schwere SLE-Stadium umfasst hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, diffuse alveoläre Blutungen, nekrotisierende Vaskulitis, neuropsychiatrischen Lupus und Nierenbeteiligung. In diesem Stadium wird CS in hohen Dosen und in schweren Fällen intravenöses Methylprednisolon in Pulsen verabreicht. Bei hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie umfasst die Behandlung CS und Danazol, Rituximab, intravenöses Immunglobulin (IVIg), MMF, CYC, Plasmapherese und/oder Splenektomie in refraktären Fällen.41 CYC und hohe Dosen von CS werden auch bei diffusen alveolären Blutungen eingesetzt, Plasmapherese in refraktären Fällen. Wir haben eine retrospektive Beobachtungsstudie durchgeführt, die zwölf SLE-Patienten mit alveolärer Blutung einschloss. Wir fanden heraus, dass die gleichzeitige Behandlung mit CS, CYC, Plasmapherese und IVIg mit einer Sterblichkeit von 17 % verbunden war, im Gegensatz zu der zuvor beschriebenen Rate von bis zu 70-90 %.42

Gemäß den Empfehlungen ist eine Glukokortikoid- und Immunsuppressionstherapie bei schweren neuropsychiatrischen Manifestationen (Myelopathie, Optikusneuritis usw.) angezeigt. Eine Antikoagulationstherapie ist bei den SNC-Manifestationen des Antiphospholipid-Syndroms angezeigt.43 In unserer Praxis haben wir auch beobachtet, dass die Kombination von Methylprednisolon, CYC, IVIg und Rituximab bei Psychosen, die auf die konventionelle Behandlung nicht ansprechen, wirksam war.

Die Beteiligung der Nieren gilt als wichtigster prognostischer Faktor. Das Task Force Panel für Screening, Behandlung und Management der Lupusnephritis (LN) empfahl, die Behandlung auf die Art der LN gemäß den ISN/RPS-Kriterien auszurichten.44 Die Behandlung besteht aus der Verwendung von Kortikosteroiden entweder allein oder in Kombination mit Immunsuppressiva. Die Empfehlungen für die LN-Behandlung umfassen eine Induktions- und eine Erhaltungstherapie. Es gibt zwei Behandlungsschemata für LN der Klassen III/IV: niedrig dosiertes „Euro-Lupus“-CYC und hoch dosiertes CYC, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit MMF oder Azathioprin.45 In unserer Praxis sind wir der Ansicht, dass niedrig dosiertes CYC für die Patienten vorteilhafter ist und unerwünschte Wirkungen wie Infektionen, gonadale Toxizität und ein erhöhtes Krebsrisiko verringert. Wir teilen nicht die Auffassung, dass Methylprednisolon-Impulse einen größeren Nutzen bringen als Prednison. Und schließlich sollte das Ansprechen der LN 3-6 Monate nach Beginn der Behandlung bewertet werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SLE eine schwer zu diagnostizierende und zu behandelnde Krankheit ist. Dank der Fortschritte in der Forschung wissen wir heute, welche Personen ein erhöhtes Risiko haben, die Krankheit zu entwickeln. Jeder Patient sollte entsprechend seiner klinischen Manifestationen individuell behandelt werden, um eine angemessene Behandlung zu gewährleisten.

Finanzierung

Es wurde keine finanzielle Unterstützung gewährt.

Interessenkonflikt

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.