PDF version

Research article

N. Mahboobi,1 S. Esmaeili,1 S. Safari,2 P. Habibollahi,3 A. Dabbagh 4 und S-M. Alavian 5

الهالوثان: كيف ينبغي استخدامه في بلدٍ نامٍ

نسترن محبوبي، سارا إسماعيلي، سعيد صفری، بيمان حبيب اللهی، علي دباغ، سيد مؤيد علويان

ABSTRACT Das Narkosemittel Halothan ist in Entwicklungsländern, einschließlich der Islamischen Republik Iran, wegen seines niedrigen Preises immer noch weit verbreitet. Wegen der durch Halothan ausgelösten Hepatitis, einer seltenen Komplikation, wurde es in den westlichen Ländern durch andere Inhalationsanästhetika ersetzt; von einigen iranischen Fachleuten wurde vorgeschlagen, dass die Islamische Republik Iran dasselbe tun sollte. Wir bewerteten verschiedene Aspekte dieses Ersatzes anhand einer Literaturübersicht, um die Häufigkeit der durch Halothan verursachten Hepatitis und die Kosten für Anästhetika im Land zu ermitteln. Außerdem führten wir eine Fragebogenerhebung unter 30 Anästhesie-/Gastroenterologieexperten zu ihren Ansichten zu diesem Thema durch. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Inzidenz von Halothan-Hepatitis in der Islamischen Republik Iran sehr gering ist und durch die strikte Einhaltung von Leitlinien weitgehend vermieden werden könnte. Ein vollständiger Verzicht auf Halothan in der Islamischen Republik Iran ist zum jetzigen Zeitpunkt möglicherweise nicht angebracht. Umfassende Kosten-Wirksamkeits-Studien sind erforderlich, bevor eine Entscheidung über den vollständigen Ersatz von Halothan durch andere Anästhetika getroffen werden kann.

Mode d’utilisation de l’halothane dans un pays en développement

RÉSUMÉ L’utilisation de l’halothane en tant qu’agent anesthésique demeure très répandue dans les pays en développement, notamment en République islamique d’Iran, en raison de son faible coût. Da Halothan das Auftreten einer Leberentzündung hervorrufen kann und eine seltene Komplikation darstellt, wurde es in den westlichen Ländern durch andere inhalative Anästhetika ersetzt. Einige iranische Fachleute schlugen vor, dass die Islamische Republik Iran dies ebenfalls tun sollte. Wir bewerteten die verschiedenen Aspekte dieser Substitution, indem wir die wissenschaftliche Literatur nach der Inzidenz von Halothan-induzierter Hepatitis und den Kosten für Anästhetika im Land durchsuchten. Außerdem legten wir 30 Experten für Anästhesiologie und Gastroenterologie einen Meinungsfragebogen vor. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Inzidenz von Halothan-induzierten Hepatitiden in der Islamischen Republik Iran sehr gering ist und dass diese im Allgemeinen durch die strikte Einhaltung der Richtlinien vermieden werden könnten. Der vollständige Rückzug von Halothan aus dem Land erscheint zum jetzigen Zeitpunkt unangemessen. Umfassende Kosteneffektivitätsstudien sind erforderlich, bevor eine Entscheidung über seinen vollständigen Ersatz durch andere Anästhetika getroffen wird.

1Students‘ Scientific Research Center (SSRC), Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Islamic Republic of Iran.

2Department of Anaesthesiology and Pain Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Islamic Republic of Iran.

3Department of Gastroenterology, Tehran University of Medical Sciences,Tehran, Islamic Republic of Iran.

4Anaesthesiology Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Islamic Republic of Iran

5Department of Gastroenterology, Baqiyatallah University of Medical Sciences, Tehran, Islamic Republic of Iran (Correspondance to S-M. Alavian: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it )

Received: 14/03/10; akzeptiert: 23/06/10

EMHJ, 2012, 18 (2): 159-164

Einführung

Die Anästhesie hat in verschiedenen Bereichen der medizinischen Praxis, insbesondere bei chirurgischen Eingriffen, eine große Rolle gespielt, und im Laufe der Jahre wurden Anstrengungen unternommen, das am besten geeignete Anästhetikum zu finden. Halothan, das als großer Fortschritt auf dem Gebiet der Anästhesie gilt, wurde erstmals 1956 eingeführt. Methoxyfluran wurde 1960 eingeführt, gefolgt von Enfluran, Isofluran, Desfluran und Sevofluran.

Einige Eigenschaften von Halothan, wie z. B. die geringste Atemdepression unter den Inhalationsanästhetika und die geringe Reizung der Atemwege, sind sehr wünschenswert und machen es für die Narkoseeinleitung geeignet, während Isofluran und Desfluran die Atemwege so sehr reizen, dass sie nicht zur Narkoseeinleitung verwendet werden sollten. Nach einer Anästhesie mit Halothan sind jedoch Komplikationen aufgetreten, insbesondere Hepatitis, die durch Halothan ausgelöst wurde. In den westlichen Ländern wird Halothan im Allgemeinen nicht mehr eingesetzt. In den Entwicklungsländern wird Halothan jedoch immer noch in großem Umfang verwendet, da es das kostengünstigste Inhalationsanästhetikum ist und seine minimale alveolengängige Konzentration (MAC) geringer ist als die anderer Inhalationsanästhetika. Da die Mehrheit der Weltbevölkerung in Entwicklungsländern lebt, bleibt Halothan das weltweit am häufigsten verwendete Inhalationsanästhetikum. Halothan wird in vielen Ländern hergestellt, einer der größten Produzenten ist Indien.

Wie bereits erwähnt, ist Hepatitis die wichtigste Komplikation der Halothan-Narkose und lässt sich in zwei Typen unterteilen. Bei Typ 1 handelt es sich um eine milde Hepatitis mit einem asymptomatischen Anstieg der Leberenzyme, während Typ 2 sich in Form einer schweren Hepatotoxizität manifestiert und eher mit akutem Leberversagen und Tod einhergeht. Diese schwerwiegende Komplikation ist jedoch relativ selten und tritt bei 1 von 6000 bis 1 von 35 000 Patienten auf.

Die Diskussionen über die Halothan-Hepatitis begannen in der Islamischen Republik Iran im Jahr 2006, als eine Reihe von Experten behauptete, dass Halothan als eine große Gesundheitsgefahr angesehen werden sollte. Daraufhin wurden unter Aufsicht des Ministeriums für Gesundheit und medizinische Bildung mehrere Sitzungen abgehalten, in denen Experten aus den Bereichen Gastroenterologie und Anästhesie die Risiken und Vorteile der Verwendung von Halothan im Vergleich zu anderen verfügbaren Inhalationsanästhetika bewerteten. Sie bemühten sich um eine Entscheidung darüber, ob Halothan in der Islamischen Republik Iran weiterhin verwendet werden sollte oder nicht, und empfahlen weitere Untersuchungen (The National Healthcare Disparities Report).

Da unter den Ärzten erhebliche Meinungsverschiedenheiten über das Auftreten von Halothan-Hepatitis in der Islamischen Republik Iran herrschten, brauchten die politischen Entscheidungsträger drei Jahre, um zu klären, wie Inhalationsanästhetika verwendet werden sollten, und sie empfahlen weitere Untersuchungen und Kosten-Nutzen-Analysen (The National Healthcare Disparities Report) . Dementsprechend wurde in Anbetracht der Wahrscheinlichkeit einer Hepatitis nach der Exposition darauf hingewiesen, dass Halothan nicht bei Patienten verwendet werden sollte, die in der Vergangenheit mehrfach mit Halothan in Berührung gekommen sind, insbesondere wenn es Hinweise auf eine frühere leichte Reaktion, eine Sensibilisierung in der Familie, Übergewicht und ein Alter von über 50 Jahren gab. Mehrfache Expositionen, insbesondere im Abstand von < 6 Wochen, eine positive Anamnese von Gelbsucht oder Fieber nach einer Narkose, Fettleibigkeit, mittleres Alter, weibliches Geschlecht, genetische Veranlagung und Enzyminduktion infolge von Alkohol- oder Barbituratkonsum wurden als Risikofaktoren für eine Halothan-induzierte Hepatitis nachgewiesen. Um einige dieser Risikofaktoren wie weibliches Geschlecht, Alter und genetische Prädisposition zu bestätigen, wurde vor kurzem ein Mausmodell für Halothan-Hepatitis entwickelt, das zur Erzeugung einer reproduzierbaren schweren Hepatitis mit ähnlichen Merkmalen wie die menschliche Halothan-Hepatitis führte.

Obwohl die Beachtung von Risikofaktoren das Risiko einer Halothan-induzierten Hepatitis verringern könnte, haben einige Fachleute auf der Notwendigkeit eines vollständigen Ersatzes von Halothan durch andere Inhalationsmittel wie Isofluran, Sevofluran und Desfluran bestanden. Da die verschiedenen Aspekte dieses Problems nicht diskutiert wurden, wollten wir die verschiedenen Dimensionen des Prozesses der Halothan-Eliminierung in der Islamischen Republik Iran durch eine Literaturübersicht und eine nationale Expertenbefragung bewerten.

Methoden

Literaturübersicht

Eine Literaturübersicht bis zum Jahr 2009 wurde in den wichtigsten elektronischen Datenbanken durchgeführt, darunter Medline (PubMed), Embase, Scopus, Institute for Scientific Information (ISI) und die Cochrane Library. Bei der Suche wurden mehrere vordefinierte Kombinationen der folgenden Schlüsselwörter und MeSH-Begriffe oder ihrer Entsprechungen verwendet: Halothan, Hepatitis, Anästhetika, Inhalationsanästhetika, Sevofluran, Desfluran, Isofluran, Enfluran und Kosten. Iran“ wurde zwar nicht als Suchbegriff verwendet, aber 3 nationale Datenbanken für medizinische und biowissenschaftliche Literatur, darunter Scientific Information Database (SID), Iranmedex und Magiran, wurden einbezogen. Die endgültige Liste der Titel wurde erstellt und die Zusammenfassungen wurden von 2 der Autoren (N.M. und S.E.) überprüft. Anschließend wurden die in Frage kommenden Studien mit Hilfe von Instrumenten zur kritischen Bewertung identifiziert und ihre Volltexte eingeholt. Darüber hinaus wurden die Bibliographien der in Frage kommenden Studien nach weiteren relevanten Studien durchsucht. Eingeschlossen wurden relevante Studien, die vollständig in Englisch oder Farsi veröffentlicht wurden. Die endgültige Entscheidung über ihre Eignung wurde im Konsens getroffen.

Fragebogenerhebung

2009 wurde außerdem eine Fragebogenerhebung unter 30 anerkannten Anästhesie- und Gastroenterologieexperten durchgeführt, um ihre Meinung zu den notwendigen Eigenschaften des am besten geeigneten Inhalationsanästhetikums für unser Land zu ermitteln. Alle rekrutierten Experten waren Professoren medizinischer Universitäten in Teheran (Teheraner Universität für Medizinische Wissenschaften, Shahid Beheshti Universität für Medizinische Wissenschaften, Iranische Universität für Medizinische Wissenschaften) und Mitglieder der iranischen Anästhesistenvereinigung, die sich bereit erklärten, unseren Fragebogen auszufüllen.

Unser Fragebogen enthielt 10 offene Fragen, die sich auf die Kosten und Komplikationen von Halothan, Isofluran, Sevofluran und Desfluran im Verhältnis zueinander konzentrierten.

Darüber hinaus fanden mehrere Sitzungen mit einigen der Experten (10 Sitzungen mit insgesamt 17 Experten) statt, die an der Fragebogenerhebung teilgenommen hatten (ausgewählt auf der Grundlage ihrer langjährigen Erfahrung), um die verschiedenen Dimensionen des Einsatzes von Inhalationsanästhetika, wie ihre Merkmale, Kosten und Komplikationen, zu klären und pragmatische Lösungen zu finden.

Ergebnisse

Literaturübersicht

Obwohl eine gründliche Suche nach relevanten Studien durchgeführt wurde, konnte keine randomisierte klinische Studie (RCT) gefunden werden, die sich mit den verschiedenen wirtschaftlichen und klinischen Aspekten des Einsatzes verschiedener Inhalationsanästhetika in der Islamischen Republik Iran befasst; auch sonst wurde keine solche RCT gefunden. Die Durchführung von RCTs mit dem Ziel, verschiedene Narkosemittel miteinander zu vergleichen, ist jedoch aus ethischen Gründen nicht möglich. Daher wurde die Evidenz aus Beobachtungsstudien berücksichtigt, und es wurden 21 Arbeiten in die Überprüfung einbezogen. Bei der relevantesten nationalen Studie handelte es sich um eine retrospektive Fallanalyse von 59 Halothan-Hepatitis-Fällen, die über einen Zeitraum von 12 Jahren, zwischen 1994 und 2006, aus 7 iranischen Hepatitis-Zentren gemeldet wurden.

Es gibt mehrere Faktoren, die die angegebenen Kosten von Inhalationsanästhetika beeinflussen könnten, wie z. B. die Veränderung der Arzneimittelkosten im Laufe der Zeit als Ergebnis des Wettbewerbs zwischen den Pharmaunternehmen. Daher kann eine genaue Berechnung der direkten und indirekten Kosten von Inhalationsanästhetika schwierig sein. Darüber hinaus können die Ergebnisse von Studien in einem Zentrum nicht einmal auf andere Einrichtungen innerhalb desselben Landes verallgemeinert werden, da diese unterschiedliche Kosten zu tragen haben, z. B. unterschiedliche Preise für Arzneimittel oder Personalkosten. Gleichzeitig hat sich gezeigt, dass Faktoren wie die Einleitungsmethode, Patientenmerkmale, die Dauer des Krankenhausaufenthalts, die Notwendigkeit einer Wiederaufnahme innerhalb von drei Monaten nach der Entlassung und die Notwendigkeit einer Aufnahme auf der Intensivstation die Kostenschätzung beeinflussen.

Eine Hepatitis nach einer Anästhesie, die durch andere Inhalationsanästhetika ausgelöst wurde, wurde ebenfalls berichtet, obwohl sie selten ist.

Tabelle 1 zeigt die Kosten für Inhalationsmittel, die vom Lebensmittel- und Arzneimittelbeauftragten des Ministeriums für Gesundheit und medizinische Bildung in den Jahren 2008 und 2009 gemeldet wurden. Die Preise sind in iranischen Rial und US-Dollar angegeben und zeigen, dass Sevofluran viel teurer ist als Halothan und Isofluran.

Fragebogenerhebung

Die Meinungen der Professoren zu den Eigenschaften, die für das am besten geeignete Inhalationsnarkosemittel für die Islamische Republik Iran erforderlich sind, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Alle teilnehmenden Experten hielten Halothan aufgrund seines Preises, der niedrigen minimalen alveolären Konzentration und der weniger teuren Verdampfer für das billigste Narkosemittel.

Acht Experten waren der Ansicht, dass eine schnelle Erholung von der durch Desfluran und Sevofluran eingeleiteten Narkose zu einer kürzeren Dauer des Krankenhausaufenthalts führen kann, was die Endkosten senken könnte. Andererseits können Komplikationen wie Hyperthermie und Hepatitis, die nach einer Halothan-Narkose häufiger auftreten, dem Gesundheitssystem höhere Kosten verursachen.

Zehn Sachverständige erklärten, dass der Ersatz von Halothan durch andere Inhalationsanästhetika das Hepatitis-Risiko und die damit verbundenen Kosten nicht vollständig ausschließen kann.

Auf die Frage nach der geeignetsten Alternative in der Islamischen Republik Iran schlug die Mehrheit der Professoren (23) vor, dass es ideal wäre, alle Operationssäle mit einer breiten Palette von Inhalationsanästhetika auszustatten und den Anästhesisten die Möglichkeit zu geben, je nach den Umständen aus dieser Auswahl zu wählen.

Diskussion

Diese Studie wurde durchgeführt, um eine in der Islamischen Republik Iran getroffene Entscheidung zu bewerten, Halothan abzuschaffen und es durch andere Inhalationsanästhetika wie Isofluran, Sevofluran und Desfluran zu ersetzen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass in der Islamischen Republik Iran keine klinische Studie oder prospektive Untersuchung über Inhalationsanästhetika, insbesondere deren Kosten, durchgeführt wurde. Darüber hinaus können Studien, die in anderen Ländern durchgeführt wurden, nicht auf unser Land verallgemeinert werden, da es offensichtliche Unterschiede gibt, z. B. große Unterschiede in der wirtschaftlichen Entwicklung.

Die jährliche Inzidenz der Halothan-Hepatitis in der Islamischen Republik Iran wurde als sehr niedrig eingeschätzt, wie in einer retrospektiven Fallstudie festgestellt wurde, in der 59 Fälle über einen Zeitraum von 12 Jahren mit einer Sterblichkeitsrate von 12,2 % und keiner Lebertransplantation festgestellt wurden. Andererseits hätten die meisten dieser 59 gemeldeten Fälle durch strikte Einhaltung der geltenden Leitlinien vermieden werden können. So erhielten beispielsweise 10 Patienten Halothan, obwohl bei ihnen in der Vorgeschichte eine Halothan-Postexpositionsreaktion aufgetreten war, was eine Kontraindikation für die Verwendung von Halothan darstellt.

Die geringe Zahl der gemeldeten Halothan-Hepatitis-Fälle in der Islamischen Republik Iran kann zwar auf Mängel im Registrierungssystem zurückgeführt werden, wodurch nicht alle Halothan-Hepatitis-Fälle erfasst werden, sie lässt sich aber auch durch die relativ geringe Inzidenz der Halothan-Hepatitis in diesem Land erklären. Diese Behauptung wird untermauert, wenn man die große Zahl der jährlich in der Islamischen Republik Iran durchgeführten Operationen berücksichtigt. Es gibt zwar keine genaue Schätzung, aber nach den Statistiken des Gesundheitsministeriums und der Abteilung für Anästhesie der Shahid Beheshti University of Medical Sciences (The National Healthcare Disparities Report) werden jedes Jahr etwa 1 Million Patienten operiert und 90 bis 95 % davon unter Vollnarkose. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass mehr als 80 % der Krankenhäuser in der Islamischen Republik Iran Halothan verwenden. Ausgehend von einer jährlichen Inzidenz von 4 Fällen würde man daher davon ausgehen, dass in der Islamischen Republik Iran jährlich mindestens 44 Fälle von Halothan-Hepatitis des Typs 2 auftreten, während die in früheren Artikeln gemeldete Zahl weitaus geringer ist (The Iranian National Healthcare Report, 2001). Diese geringe Zahl sowie die beträchtlichen Kosten, die dem Gesundheitssystem auferlegt würden, wenn Halothan durch andere Wirkstoffe ersetzt würde, sollten von den politischen Entscheidungsträgern berücksichtigt werden.

Es sollte auch berücksichtigt werden, dass Hepatitis nach der Verabreichung anderer Inhalationsanästhetika auftreten kann. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Behandlungskosten für eine wahrscheinliche Hepatitis nach einer Anästhesie durch den Ersatz von Halothan durch andere Inhalationsmittel vollständig beseitigt werden können.

Box 1 Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von Halothan

Kontraindikationen

Vorgeschichte einer Halothan-Postexpositionsreaktion

Vorgeschichte einer wiederholten Exposition

Positive Familienanamnese einer Postexpositionsreaktion oder Halothan-Hepatitis

Hochrisikopatienten: Halothan wird nicht empfohlen bei Patienten mit ≥ 2 dieser Risikofaktoren

Weibliches Geschlecht

≥ 40 Jahre

Übergewicht (Body-Mass-Index ≥ 28 kg/m2)

Vorgeschichte der Einnahme von Leberenzym-induzierenden Medikamenten (z.z. B. Phenobarbital)

Die Analyse der Meinungen der befragten Experten zeigte, dass die vollständige Eliminierung von Halothan unter den Fachleuten noch umstritten ist. Die Mehrheit der Fachleute war sich einig, dass ein vollständiger Verzicht auf Halothan enorme Kosten für das Gesundheitssystem bedeuten würde.

In der Tat ist eine vollständige Eliminierung von Halothan in der Islamischen Republik Iran nicht praktikabel, da dieses Medikament in fast allen Operationssälen unseres Landes weit verbreitet ist, eine hohe Anzahl von Operationen pro Jahr durchgeführt wird, der Versicherungsschutz für neue Anästhetika unzureichend ist und die Inzidenz von Halothan-Hepatitis in unserem Land gering ist. Wir plädieren dafür, dass in der Islamischen Republik Iran alle verfügbaren Inhalationsmittel zur Verfügung gestellt und entsprechend den Leitlinien eingesetzt werden sollten. Abschließend empfehlen wir unseren Kollegen, Halothan in kontraindizierten Fällen nicht zu verwenden (Kasten 1). Diese Kontraindikationen wurden von der Iranian Association of Gastroenterology and Hepatology definiert, und wir unterstützen nachdrücklich die Einführung einer nationalen Registerdatenbank für alle neuen Fälle von Halothan-induzierter Hepatitis, um weitere Entscheidungen treffen zu können.

Um diese Frage weiter zu erhellen, sollte eine gründliche Kosten-Wirksamkeits-Analyse der Streichung von Halothan aus dem Arzneibuch der Islamischen Republik Iran durchgeführt werden, wobei die ethischen Dimensionen der Angelegenheit berücksichtigt werden sollten. Es könnte in Erwägung gezogen werden, den Patienten die Eigenschaften und Kosten der Inhalationsanästhetika zu erläutern und sie aus den verfügbaren Optionen wählen zu lassen.

1. Johnstone M. The human cardiovascular response to fluothane anaesthesia. 1956. British Journal of Anaesthesia, 1998, 80:396-405, Diskussion 395.
2. Whalen FX, Bacon DR, Smith HM. Inhalationsanästhetika: ein historischer Überblick. Best Practice & Research. Clinical Anaesthesiology, 2005, 19:323-330.
3. Black GW, Clarke RS. Recently introduced anesthetic drugs. International Anesthesiology Clinics, 1971, 9:171-196.
4. Stevens WC. New Halogenated Anesthetics: Enflurane and Isoflurane. California Medicine, 1972, 117:47.
5. Eger EI 2nd. Partitionskoeffizienten von I-653 in menschlichem Blut, Kochsalzlösung und Olivenöl. Anesthesia and Analgesia, 1987, 66:971-973.
6. Wallin RF et al. Sevoflurane: a new inhalational anesthetic agent. Anesthesia and Analgesia, 1975, 54:758-766.
7. Harper NJ. Inhalation anaesthetics. Anaesthesia and Intensive Care Medicine, 2004, 5:278-282.
8. Voigt MD et al. Halothane hepatitis in a South African population–frequency and the influence of gender and ethnicity. South African Medical Journal, 1997, 87:882-885.
9. Otedo AE. Halothan-induzierte Hepatitis: Fallbericht. East African Medical Journal, 2004, 81:538-539.
10. Eghtesadi-Araghi P et al. Halothane hepatitis in Iran: a review of 59 cases. World Journal of Gastroenterology, 2008, 14:5322-5326.
11. Kumar GP, Bhat VJ, Sowdi V. Fulminant hepatic failure following halothane anaesthesia. Journal of Clinical Forensic Medicine, 2005, 12:271-273.
12. Welche Mittel gibt es? Pharmacology, 2000, 11 (http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u11/u1115_02.htm Zugriff am 1. November 2011).
13. Dabbagh A, Rajaei S. Halothane: Is there still any place for using the gas as anesthetic? Hepatitis Monthly,. 2011, 11(7):511-512..
14. Ray DC, Drummond GB. Halothane hepatitis. British Journal of Anaesthesia, 1991, 67:84-99.
15. Fallahian F. Halothane Induced Hepatitis (CME). Shiraz E Medical Journal, 2009, 10(4):209-220.
16. Perlata R et al. Halothane hepatotoxicity. (http://emedicine.medscape.com/article/166232-overview, Zugriff am 2. November 2011).
17. Dugan CM et al. A mouse model of severe halothane hepatitis based on human risk factors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010, 333:364-372.
18. EurasiaHealth Knowledge Network. Health Resources Digest. December 2006. Critical Appraisal Tools (http://www.eurasiahealth.org/attaches/99150/digest_Dec06_eng.pdf, Zugriff am 14. Dezember 2011).
19. Smith I et al. A multicentre comparison of the costs of anaesthesia with sevoflurane or propofol. British Journal of Anaesthesia, 1999, 83:564-570.
20. Lin CY, Wong CS, Wu CT. Kostenanalyse von drei Anästhesieverfahren unter Überwachung des auditorisch evozierten Potenzials bei gynäkologischen laparoskopischen Eingriffen. Acta Anaesthesiologica Taiwanica, 2008. 46(1):53; author reply 53-4.
21. Schuster M et al. A retrospective comparison of costs for regional and general anesthesia techniques. Anesthesia and Analgesia, 2005, 100:786-794.
22. Jackson T, Myles PS. Teil II: Gesamte Folgekosten in einer randomisierten, kontrollierten Studie über die Wirksamkeit von vier Anästhetika. Anesthesia and Analgesia, 2000, 91:1170-1175.
23. Martin JL et al. Hepatotoxicity after desflurane anesthesia. Anesthesiology, 1995, 83:1125-1129.
24. Lehmann A et al. Case report: fatal hepatic failure after aortic valve replacement and sevoflurane exposure. Canadian Journal of Anaesthesia, 2007, 54:917-921.
25. Carrigan TW, Straughen WJ. Ein Bericht über hepatische Nekrose und Tod nach Isofluran-Anästhesie. Anesthesiology, 1987, 67:581-583.