Das Influenza-Virus (Grippe) verursachte 1918 die schlimmste krankheitsbedingte Verwüstung in der Geschichte der Menschheit, als weltweit schätzungsweise 50 bis 100 Millionen Menschen starben. Die Grippe fordert jedes Jahr mehr Todesopfer, ohne dass ihre Pathogenität offensichtlich abnimmt, obwohl wir immer mehr über die Krankheit wissen und Impfstoffe und antivirale Mittel zur Verfügung stehen. Im vergangenen Jahr wurde die Zahl der Grippetoten allein in den USA auf 80 000 geschätzt, womit sie die tödlichste Infektionskrankheit ist. Eine offensichtliche Veränderung des Influenzavirus ist das Auftreten des Influenza-B-Stammes, der im Laufe der Jahre einen erheblichen Anteil an der jährlichen Erkrankung hat. Der Ursprung des Influenza-B-Virus ist unklar, aber es wurde erstmals um 1940 isoliert und später bis 1983 in zwei klare Linien aufgeteilt, die Yamagata-ähnlichen und die Victoria-ähnlichen Stämme. Die Wissenschaft und das Gesundheitswesen haben dieses wichtige Ereignis unterschätzt, und die Influenza B wurde im Vergleich zur Influenza A als „B“-Team bezeichnet. Man geht davon aus, dass Influenza B im Vergleich zu einigen Stämmen der Influenza A, wie H3N2, ein milderes Virus ist, aber stärker als die Influenza-A-Stämme wie H1N1. Tatsächlich haben mehrere Studien darauf hingewiesen, dass das Influenza-B-Virus bei der Verursachung schwerer Krankheiten und der Sterblichkeit eine höhere Potenz aufweist. Influenza B ist alle vier bis fünf Jahre der am häufigsten zirkulierende Grippestamm. Außerdem sind Influenza-B-Infektionen im Vergleich zu Influenza-A-Infektionen bei HIV-Patienten mit einem höheren Risiko für Krankenhausaufenthalte verbunden. Ebenso wurde beschrieben, dass Influenza B im Vergleich zu Influenza A-Stämmen eine deutlich höhere Sterblichkeitsrate aufweist. Während der Grippesaison 2010-2011 war Influenza B beispielsweise für 38 % der Todesfälle in der pädiatrischen Bevölkerung verantwortlich. Die mit dem National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System zusammenarbeitenden Labors gaben an, dass nur 26 % der zirkulierenden Grippestämme in diesem Zeitraum Influenza-B-Viren waren. Auch eine kanadische Studie aus den Jahren 2004 bis 2013 ergab eine signifikant höhere Sterblichkeitsrate aufgrund von Influenza B im Vergleich zu Influenza A bei Kindern unter 16 Jahren. Diese Daten widerlegen nachdrücklich die Behauptung, Influenza B sei die mildere Variante der Grippe. In dieser Ausgabe des European Respiratory Journal beleuchtet die Studie von Bui et al. die Interaktionen von Influenza B in den menschlichen Atemwegen und in der Lunge, um die Pathogenität des Virus und sein Potenzial zur Ausbreitung und zur Verursachung schwerer Lungeninfektionen zu demonstrieren.
Im Gegensatz zu Influenza A wird beim Influenza-B-Virus nur eine begrenzte antigene Drift beobachtet, was das Virus relativ stabil macht. Ein weiterer bemerkenswerter Unterschied zwischen den Influenza-A- und -B-Stämmen ist das Fehlen von Tierreservoiren für das Influenza-B-Virus, das bekanntermaßen nur Menschen infiziert, abgesehen von sporadischen Berichten über Infektionen bei Robben. Das Fehlen einer Antigendrift und eines tierischen Reservoirs beraubt die Influenza B zweier wichtiger Möglichkeiten, sich kontinuierlich weiterzuentwickeln. Beide Phänomene bieten dem Virus wichtige Gelegenheiten, sein Genom zu verändern und seine Pathogenität zu erhöhen, um sich zu einem Pandemiestamm zu entwickeln. Die Evolutionsmechanismen von Influenza B sind nach wie vor weitgehend unbekannt und stellen ein wichtiges Gebiet für weitere Untersuchungen dar.
Die Bedrohung durch Influenza B wurde vor kurzem erkannt und durch die Einführung des vierwertigen Impfstoffs, der beide Linien von Influenza B umfasst, anerkannt. Diese Impfstoffe verringern die Infektionsraten erheblich; ihre Wirksamkeit ist jedoch in anfälligen Bevölkerungsgruppen wie Kindern in der Altersgruppe von 9-17 Jahren enttäuschend gering (28 % wirksam). Dies zeigt, dass unsere derzeitigen Impfstrategien nur begrenzt wirksam sind und dass sich das Influenza-B-Virus in der anfälligen Schulbevölkerung ausbreitet, wo einfache Schutzmaßnahmen wie Handhygiene oder das Abdecken des Hustens möglicherweise nicht so wirksam sind. Darüber hinaus haben mehrere klinische Studien gezeigt, dass bei Kindern erhöhte Risikofaktoren für Virusinfektionen der Atemwege bestehen, z. B. der Besuch einer Kindertagesstätte und das Vorhandensein von Geschwistern im Schulalter im selben Haushalt. Diese Daten drängen auf weitere Studien zur Pathogenese des Influenza-B-Virus, um neue Therapien zu finden, die notwendig sind, um die durch dieses Virus verursachten Todesfälle zu stoppen. Darüber hinaus ist die Erwartung, dass Therapien für Influenza A auch für Influenza B funktionieren, möglicherweise eine naive Annahme.
Antivirale Resistenz ist ein weiteres großes Hindernis bei der Behandlung von Influenza B. Die wichtigsten antiviralen Therapien gegen Influenza sind Oseltamivir und Zanamivir. Beide sind Neuraminidase-Inhibitoren und hemmen die Freisetzung von Virennachkommen. Mutationen in der Neuraminidase können zu einer antiviralen Resistenz und potenziell schlechteren klinischen Ergebnissen bei Patienten führen. Eine solche Mutation wurde bei der Influenza-B-Yamagata-Linie mit einer Gly407Ser-Neuraminidase-Substitution festgestellt. Weitere Mutationen sind Asp198Asn, Ile222Thr und Ser250Gly. Dies führte zu einer anhaltenden Virusausscheidung bei Kindern, die positiv auf Influenza B getestet und mit Oseltamivir behandelt wurden. Darüber hinaus erwies sich Oseltamivir bei Influenza-B-Patienten als weniger wirksam als bei Influenza-A-Patienten. Antivirale Medikamente sind sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern anfällig für zahlreiche unerwünschte Wirkungen, vor allem gastrointestinaler Art. Ihr Hauptergebnis ist die Linderung der Grippesymptome, und laut einem Cochrane-Review ist es entscheidend, bei der Entscheidung über die Einleitung dieser antiviralen Therapien Nutzen und Schaden abzuwägen. Diese Studien unterstreichen erneut den Bedarf an Influenza-B-spezifischen Virostatika zur Behandlung dieses Virus.
Die Reaktion des Wirts auf das Influenza-B-Virus ähnelt weitgehend der des Influenza-A-Virus, und kürzlich zirkulierende Influenza-B-Stämme haben in Mausmodellen eine vergleichbare Pathogenität wie Influenza A gezeigt. Die Studie von Bui et al. wirft ein wichtiges Licht auf den Tropismus, die Replikationsfähigkeit und die Immunreaktion des Wirts auf eine breite Palette von Influenza-B-Stämmen, einschließlich der Stämme, die vor der Aufteilung des Influenza-B-Virus in die beiden derzeit bekannten Linien (Victoria- und Yamagata-ähnlicher Stamm) gewonnen wurden. Die Autoren verwendeten primäre menschliche Bronchien, Lungengewebe und Organoide der menschlichen Atemwege sowie bronchiale und alveoläre Epithelzellen zur Untersuchung dieser Parameter. Influenza B infizierte Acetyl-α-Tubulin-positive Flimmerzellen sowie CC10-positive sekretorische Keulenzellen in den oberen Atemwegen und bewies damit seine Fähigkeit, Infektionen beim Menschen auszulösen, zu verbreiten und zu verursachen. In ähnlicher Weise infizierte und vermehrte sich Influenza B effektiv in menschlichen Lungentransplantaten, was seine Fähigkeit zeigt, schwere Infektionen der unteren Atemwege zu verursachen, die oft mit einer tödlichen Erkrankung einhergehen. Ein interessanter Unterschied, der in dieser Studie beobachtet wurde, war die Abhängigkeit der viralen Replikation von Muzin, das selektiv Influenza-B-, nicht aber Influenza-A-Stämme hemmte. Zelloberflächenmucin, insbesondere MUC-1, wird bei Lungeninfektionen hochreguliert. Anhand von menschlichen Epithelzellkulturen und Mausmodellen wurde von anderen gezeigt, dass MUC1 eine Schlüsselrolle im Entzündungsprozess und bei der Abwehr von Influenza A spielt. Die Überexpression von MUC1 führte zu einer geringeren Infektion, und MUC1-Knockout-Mäuse hatten eine höhere Sterblichkeit aufgrund von Influenza A. Weitere Studien haben die entzündungshemmende Rolle von MUC1 gezeigt; es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Rolle von MUC1 und anderen Muzinen bei der Influenza-B-Infektion zu definieren.
In Übereinstimmung mit den epidemiologischen Daten, die zeigen, dass Influenza B zu einer erheblichen Anzahl von pathologischen Ereignissen beiträgt, hatten die meisten der getesteten Stämme eine vergleichbare Infektiosität wie Influenza-A-Stämme. Darüber hinaus hing das Infektionspotenzial eher von der Stammspezifität als von der Abstammung der Influenza B ab, was die jährlichen Schwankungen sowohl beim Prozentsatz der Fälle als auch bei den Sterblichkeitsraten zwischen Influenza A und B erklärt. Die aktuelle Studie erklärt diese Ergebnisse und zeigt, dass verschiedene Stämme der Influenza B ein Infektionspotenzial haben, das sogar größer ist als das von Influenza A-Stämmen, einschließlich hochpathogener Stämme wie H3N2.
Obwohl die Studien auf verschiedene Ähnlichkeiten zwischen Influenza A und B hinweisen, könnte dies auf eine Verzerrung der Forscher zurückzuführen sein, da die meisten der beobachteten Parameter diejenigen sind, die bereits für Influenza A bekannt sind. Die aktuelle Studie zeigt auch viele ähnliche Ergebnisse zwischen Influenza A und B in Bezug auf Infektiosität, Tropismus und Entzündungsreaktion. Für Influenza B sind jedoch noch viele Fragen offen: Warum ist die Influenza B bei Kindern infektiöser als bei Erwachsenen? Besiedelt Influenza B den Menschen, ohne Krankheitssymptome zu verursachen? Warum treten die Spitzenwerte der Influenza-B-Infektionen häufig nach den Spitzenwerten der Influenza-A-Infektionen auf? Ist es möglich, dass Influenza-A-Stämme die Anfälligkeit für Influenza B erhöhen, da der Mensch das Hauptreservoir für dieses Virus ist? Die weitere Erforschung der Evolutionsmechanismen der Influenza B, die sich auch ohne Tierreservoirs weiter verändert, ist wichtig, um ihr pathogenes Potenzial zu verstehen und mögliche neue antivirale Therapien zu entwickeln.
Um diese Fragen zu beantworten, sind weitere Forschungen zu Influenza-B-Stämmen erforderlich. Die aktuelle Studie liefert wichtige Instrumente und Techniken, um viele der oben genannten Fragen zu beantworten. Wir möchten betonen, dass wir die Pathogenese der Influenza B rechtzeitig weiter erforschen müssen, damit wir die erste Influenza-B-vermittelte Pandemie, die mit dem derzeitigen Wissen und den verfügbaren therapeutischen Optionen verheerend sein könnte, vorhersehen und gut darauf vorbereitet sein können.