Von Benedette Cuffari, M.Sc.Überprüft von Sophia Coveney, B.Sc.

Um geeignete Behandlungen und Impfstoffe zur Bekämpfung des neuartigen Coronavirus, auch bekannt als Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), zu entwickeln, haben Forscher auf der ganzen Welt jeden mikroskopischen Bestandteil dieses potenten Virus sorgfältig untersucht.

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Diese Forschungen haben zu der Entdeckung geführt, dass die Furin-Protease eine Schlüsselrolle bei der Erleichterung des Eindringens des SARS-CoV-2-Virus in menschliche Zellen spielen könnte.

Was ist eine Protease?

Der Begriff Protease wird verwendet, um eine große Gruppe von verschiedenen hydrolytischen Enzymen zu beschreiben. Proteasen werden häufig durch ihre Struktur des aktiven Zentrums, ihre spezifischen Reaktionsmechanismen und ihren Wirkort charakterisiert.

Wie viele andere Enzyme können Proteasen an einer Vielzahl von biochemischen und physiologischen Prozessen im gesamten Körper beteiligt sein, die sich direkt auf die Funktion einzelner Zellen sowie auf den Organismus als Ganzes auswirken.

Zu den spezifischen Aufgaben von Proteasen im Körper gehören die Aufrechterhaltung der Ernährung, der Proteinumsatz, das Wachstum, die Anpassung, die Regulierung, die Sporulation, die Keimung, die Krankheit und schließlich der Tod. Man schätzt, dass das menschliche Genom für mehr als 550 verschiedene Proteasen kodiert.

Was ist Furin?

Ursprünglich 1990 identifiziert, ist Furin eine zelluläre Endoprotease, die viele Proproteinsubstrate proteolytisch aktiviert, von pathogenen Erregern bis hin zu Wachstumsfaktoren, Rezeptoren und extrazellulären Matrixproteinen.

Wie bei anderen Endoproteasen beruht der Wirkmechanismus von Furin auf der Hydrolyse von Peptiden und Proteinsubstraten an spezifischen internen Peptidbindungen.

Die Wirkungen von Furin spielen in jedem Lebensstadium eine entscheidende Rolle, beginnend mit der Verarbeitung von Pro-b-Nervenwachstumsfaktor (NGF), der die neuronale Innervation während der Entwicklung ermöglicht, bis hin zum späten Lebensstadium der Amyloiddemenz.

Viruspathogenität durch Furin

Die Rolle von Furin bei der Aktivierung einer Vielzahl von Krankheitserregern wurde ursprünglich durch biochemische Experimente mit dem Schutzantigen (PA) des Anthrax-Toxins und dem Hämagglutinin (HA) des Vogelgrippevirus ermittelt.

Nach der Exposition gegenüber Anthrax ist Furin beispielsweise für die Spaltung dieses Toxins verantwortlich, was ein entscheidender Schritt ist, der es dem Toxin ermöglicht, Poren in den Membranen der Zielzellen zu bilden und schließlich in die Wirtszellen einzudringen.

Ein ähnlicher Mechanismus von Furin wird vom Vogelgrippevirus sowie von mehreren anderen pathogenen Viren wie HIV-1, Masern und dem Respiratorischen Synzytialvirus (RSV) genutzt, um ihre Virulenz zu erhöhen. Genauer gesagt, exprimieren diese Viren häufig Hüllglykoproteine auf ihrer Oberfläche.

Die Spaltung dieser Glykoproteine durch Furin ermöglicht die Entwicklung des reifen und fusogenen Hüllglykoproteins. Die Ebola-Zaire- und Elfenbeinküsten-Stämme enthalten nachweislich eine Konsens-Furin-Stelle in ihrem Hüllglykoprotein, die mit bestimmten zytotoxischen Wirkungen des hochtödlichen Ebola-Virus in Verbindung gebracht wird.

Furin und Coronaviren

Die Struktur des SARS-CoV-2-Virus ist von trimeren Transmembran-Spike-Proteinen (S-Proteinen) umgeben, die sich als entscheidend für den Mechanismus erwiesen haben, mit dem dieses Virus in Wirtszellen eindringt.

Innerhalb des S-Proteins gibt es zwei Funktionsdomänen, zu denen eine rezeptorbindende Domäne und eine zweite Domäne gehören, die es dem Virus ermöglicht, mit der Phospholipidmembran der Wirtszellen zu verschmelzen.

Um die Verschmelzung zwischen der Virus- und der Zellmembran zu ermöglichen, ist in der Regel eine bestimmte Art von Protease beteiligt; die spezifischen Eigenschaften dieser Protease können sich jedoch von Coronavirus zu Coronavirus unterscheiden. So enthält das S-Protein, das das MERS-CoV-Virus (Middle East Respiratory Syndrome) umgibt, eine Furin-Spaltstelle, die das Eindringen des Virus in die Zellen fördert.

Im Vergleich dazu ist das S-Protein des SARS-CoV-Virusmoleküls nach seiner Fusion mit einer Wirtszelle ungespalten, was darauf hindeutet, dass seine Spaltung erfolgt, nachdem das Virus bereits in die Zelle eingedrungen ist.

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Furin und SARS-CoV-2

Die Bindung des S-Proteins an das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) wurde als ein Schlüsselmechanismus für das Eindringen von SARS-CoV-2 in menschliche Zellen ermittelt. Bei einer Untersuchung des S-Proteins von SARS-CoV-2 wurden vier redundante Furin-Spaltstellen identifiziert.

Interessanterweise kommen Furin-Proteasen im gesamten Respirationstrakt in großen Mengen vor, was die Forscher zu der Vermutung veranlasste, dass die Spaltung des SARS-CoV-2-S-Proteins beim Verlassen der Epithelzellen zu seiner hochgradig infektiösen und pathogenen Natur führen kann.

Der Erwerb dieser Furin-Spaltstellen gibt den Forschern nicht nur Aufschluss darüber, warum SARS-CoV-2 so ansteckend für den Menschen ist, sondern auch darüber, wie sich das Virus überhaupt von Fledermäusen auf den Menschen ausbreiten konnte.

In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde eine SARS-CoV-2-Mutante erzeugt, die nicht über die übliche Furin-Spaltstelle verfügte. Bei ihren Tests stellten sie fest, dass die Mutante weniger Krankheiten verursacht, aber immer noch einen gewissen Schutz gegen das elterliche SARS-CoV-2 bietet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Furin-Spaltstelle auf SARS-CoV-2 eine kritische Rolle bei der SARS-CoV-2-Infektion spielt.

Schlussfolgerung

Leider befinden sich viele Informationen über Furin-Proteasen und ihre Beteiligung an der Ausbreitung und Infektion durch SARS-CoV-2 noch im Anfangsstadium und müssen gründlicher untersucht werden.

Die Untersuchung der Beteiligung von Furin-Spaltstellen an der Ausbreitung von SARS-CoV-2 könnte in naher Zukunft die Entwicklung gezielter therapeutischer Ansätze, wie z. B. Wirtsprotease-Inhibitoren, unterstützen.

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Geschrieben von

Benedette Cuffari

Nach dem Abschluss ihres Bachelor of Science in Toxikologie mit zwei Nebenfächern in Spanisch und Chemie im Jahr 2016, setzte Benedette ihr Studium fort und schloss im Mai 2018 ihren Master of Science in Toxikologie ab. Während ihres Studiums untersuchte Benedette die Dermatotoxizität von Mechlorethamin und Bendamustin, zwei Stickstoffsenf-Alkylierungsmittel, die in der Krebstherapie eingesetzt werden.

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