Von Dr. Mary Cooke, Ph.D.

Die wissenschaftliche Forschung in Bereichen wie der Arzneimittelentwicklung und der Lebensmittelindustrie erfordert strenge Tests neuer chemischer Verbindungen, um ihre Sicherheit für den freien Markt und den menschlichen Gebrauch zu bestimmen.

Ein wichtiger Test ist die Prüfung der potenziellen genotoxischen Wirkung einer Substanz. Dieser Artikel gibt einen Überblick über das Thema und erklärt, warum es so wichtig ist, dass dies getestet wird.

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Was ist Genotoxizität?

In der Genetik ist Genotoxizität ein Begriff, der die Eigenschaften von Chemikalien in Bezug auf ihre Fähigkeit beschreibt, das genetische Material zu schädigen. Dies kann zu Mutationen und möglicherweise zu verschiedenen Arten von Krebs führen.

Genotoxizität ist der Mutagenität ähnlich und kann mit ihr verwechselt werden, mit dem Unterschied, dass alle mutagenen Stoffe genotoxisch sind, während umgekehrt nicht alle genotoxischen Stoffe mutagen sind.

Genotoxizität kann zu indirekten oder direkten Auswirkungen auf die DNA führen, einschließlich der Induktion von Mutationen, der Aktivierung von Ereignissen zur falschen Zeit und der direkten DNA-Schädigung, die zu Mutationen führt. Sie verursacht direkte, vererbbare Veränderungen, die an künftige Zellgenerationen weitergegeben werden können.

Während dies normalerweise vom Organismus durch DNA-Reparatur oder den Prozess der Apoptose (kontrollierter Zelltod) gemildert wird, kann der Schaden nicht immer behoben werden, was zur Mutagenese führt.

Genotoxine können chemische Substanzen und Strahlung umfassen. Je nach ihrer Wirkung in einem Organismus können Gentoxine folgendermaßen kategorisiert werden:

• Karzinogene (krebserregende Stoffe)
• Mutagene (mutationserregende Stoffe)
• Teratogene (Geburtsfehler verursachende Stoffe)

Abhängig davon, welche Art von Zelle betroffen ist, gibt es zwei verschiedene Wirkungen eines genotoxischen Stoffes in einem eukaryotischen Organismus. In somatischen Zellen können genetische Schäden zu Bösartigkeit (Krebs) führen, während in Keimzellen vererbbare Mutationen auftreten können, die zu Geburtsfehlern führen.

Zu den üblichen Schäden, die durch genotoxische Agenzien verursacht werden, gehören Einzel- und Doppelstrangbrüche in der DNA, strukturelle und numerische Chromosomenaberrationen, Punktmutationen und der Verlust der Exzisionsreparatur. Die Kenntnis der potenziellen Auswirkungen der Chemikalie ist von entscheidender Bedeutung, wenn die öffentliche Sicherheit gewährleistet werden soll.

Genotoxizitätstests: Wie funktioniert sie?

Die Bewertung der genotoxischen Wirkungen verschiedener Materialien, die als Arzneimittelkomponenten verwendet werden sollen, ist von entscheidender Bedeutung. So kann beispielsweise Chrom, ein Übergangsmetall, DNA-Läsionen verursachen, die zur Karzinogenese führen können.

Pyrrolizidinalkaloide sind Stoffe, die in Pflanzenarten vorkommen, aber für Tiere, einschließlich Menschen, giftig sind. Fast die Hälfte aller PAs wird als genotoxisch eingestuft, und viele sind tumorerzeugend. Viele Chemikalien haben das Potenzial, genotoxisch und damit auch mutagen zu sein.

Zur Prüfung der Genotoxizität einer Substanz können viele verschiedene Verfahren eingesetzt werden. Dabei kann es sich entweder um In-vivo- oder In-vitro-Tests handeln, darunter:

• Ames Assay – Bei dieser häufig verwendeten Technik werden mehrere Bakterienstämme von Salmonella typhimurium verwendet, um verschiedene genetische Veränderungen zu vergleichen und die Genotoxizität einer Substanz zu bewerten. Die Bakterien werden mit Histidin bebrütet, das sie benötigen, aber nicht produzieren können. Alle Stämme, die am Ende des Tests noch am Leben sind, sind daher zur Synthese von Histidin mutiert, was darauf hindeutet, dass die Chemikalie potenziell genotoxisch ist. Diese Technik ist nützlich, um Frameshift- und Punktmutationen zu identifizieren.
• Comet Assay (Einzelzellen-Gelelektrophorese) – Eine weitere häufig verwendete Technik zur Messung von DNA-Strangbrüchen in Zellen. Die Zellen sind in Agarose eingebettet und werden mit Detergenzien und hohem Salzgehalt lysiert. Es bilden sich kometenartige Strukturen (daher der Name) mit geschädigten DNA-Strängen, die Doppelstrangbrüche enthalten und zur Anode wandern. Diese Technik ist vorteilhaft, da sie geringe DNA-Schäden nachweisen kann und ein relativ einfaches und billiges Verfahren ist, das schnelle Ergebnisse liefert. Ein Comet-Assay gibt jedoch keinen Aufschluss über den zugrundeliegenden Mechanismus für die genotoxische Wirkung der Chemikalie.
• Mikrokerntest (MN) – Dies ist eine toxikologische Technik, die weithin als einer der zuverlässigsten und erfolgreichsten Assays für genotoxische Studien anerkannt ist. Ein Mikronukleus ist ein unregelmäßiger Kern, der Chromosomenfragmente enthält, die während der Anaphase der Mitose oder Meiose während der Zellreplikation gebildet werden. Durch die Untersuchung der Anzahl von Mikrokernen, die in Zellen entstehen, die der zu untersuchenden Chemikalie ausgesetzt waren, können potenziell genotoxische und mutagene Eigenschaften bewertet werden.

Bei vielen Genotoxizitätsstudien werden mehrere Testmethoden miteinander kombiniert, um ein vollständiges Bild des genotoxischen Potenzials einer chemischen Substanz zu erhalten.

Thalidomid: Ein Beispiel für die Notwendigkeit strenger Genotoxizitätstests

Die Prüfung auf mögliche schädliche Wirkungen neuer und neuartiger Arzneimittel ist von entscheidender Bedeutung, um die öffentliche Sicherheit zu gewährleisten. Ein berühmter historischer Fall, der hätte vermieden werden können, wenn ordnungsgemäße Gentoxizitätstests durchgeführt worden wären, ist der von Thalidomid, einem in den 1950er Jahren entdeckten Beruhigungsmittel, das schwangeren Frauen zur Linderung von Übelkeit verschrieben wurde, aber bei Tausenden von Kindern weltweit schwere fötale Missbildungen verursachte, darunter Gliedmaßenfehler und das Fehlen normaler Öffnungen des Magen-Darm-Trakts.

Das Kapitel war zwar tragisch, führte aber zur Einführung strengerer Testverfahren und einer Reihe von Vorschriften für die Pharmaindustrie.

Dies unterstreicht die Notwendigkeit solcher Tests, um die öffentliche Sicherheit zu gewährleisten, wenn ein neues Medikament auf den Markt kommt, und um Chemikalien, die für die Verwendung in verschiedenen Branchen freigegeben werden, auf ihre genotoxischen Eigenschaften zu prüfen.

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Geschrieben von

Reginald Davey

Reg Davey ist ein freiberuflicher Werbetexter und Redakteur mit Sitz in Nottingham im Vereinigten Königreich. Das Schreiben für News Medical ist ein Zusammenschluss verschiedener Interessen und Fachgebiete, mit denen er sich im Laufe der Jahre beschäftigt hat, darunter Mikrobiologie, Biomedizin und Umweltwissenschaften.

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