Von Benedette Cuffari, M.Sc.Überprüft von Emily Henderson, B.Sc.

DNA-Impfstoffe, die oft als Impfstoffe der dritten Generation bezeichnet werden, verwenden manipulierte DNA, um im Wirt eine immunologische Reaktion gegen Bakterien, Parasiten, Viren und möglicherweise Krebs auszulösen.

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Traditionelle Impfstoffe

Zu den Impfstoffen, die der Weltbevölkerung derzeit zur Verfügung stehen, gehören Impfstoffe gegen Masern, Mumps, Röteln, saisonale Grippe, Tetanus, Polio, Hepatitis B, Gebärmutterhalskrebs, Diphtherie, Keuchhusten sowie mehrere andere Krankheiten, die in bestimmten Regionen der Welt endemisch sind.

Viele dieser Impfstoffe verleihen Immunität, indem sie antigenspezifische adaptive Immunantworten in einem naiven Wirt induzieren.

Genauer gesagt, setzen diese Impfstoffe das Immunsystem Epitopen aus, die von dem Zielerreger stammen, was es dem Immunsystem ermöglicht, Antikörper zu entwickeln, die diesen Infektionserreger erkennen und angreifen können, wenn der geimpfte Wirt in Zukunft auf diesen Erreger trifft.

Auch wenn herkömmliche Impfstoffe für die Verhinderung der Ausbreitung zahlreicher hochinfektiöser Krankheiten von entscheidender Bedeutung sind, erfordert die Herstellung dieser Impfstoffe häufig, dass die Forscher mit lebenden Erregern umgehen. Der Umgang mit diesen Erregern kann nicht nur Sicherheitsbedenken für die Entwickler des Impfstoffs mit sich bringen, sondern auch das Risiko einer Kontamination durch diese Erreger ist besorgniserregend.

Die mit der Entwicklung konventioneller Impfstoffe verbundenen Herausforderungen haben zur Untersuchung mehrerer alternativer Impfstoffansätze geführt, die sowohl für Infektionskrankheiten als auch für nicht-infektiöse Krankheiten eingesetzt werden könnten.

Ein alternativer Impfstoff, der große Aufmerksamkeit erregt hat, ist ein DNA-basierter Impfstoff, der als stabiler, kosteneffizienter und einfacher zu handhaben gilt als herkömmliche Impfstoffe.

Wie funktionieren DNA-Impfstoffe?

Wie jede andere Art von Impfstoff lösen auch DNA-Impfstoffe eine adaptive Immunantwort aus. Das grundlegende Funktionsprinzip eines jeden DNA-Impfstoffs besteht in der Verwendung eines DNA-Plasmids, das für ein Protein kodiert, das von dem Erreger stammt, gegen den der Impfstoff gerichtet ist.

Plasmid-DNA (pDNA) ist kostengünstig, stabil und relativ sicher, so dass diese nicht-virale Plattform als hervorragende Option für die Genübertragung angesehen werden kann. Einige der verschiedenen Virusvektoren, die als Quelle für pDNA verwendet wurden, sind Onko-Retroviren, Lentiviren, Adenoviren, Adeno-assoziierte Viren und Herpes simplex-1.

Wenn eine intramuskuläre (IM) Injektion eines DNA-Impfstoffs verabreicht wird, zielt die pDNA auf Myozyten ab. DNA-Impfstoffe können auch durch eine subkutane oder intradermale Injektion verabreicht werden, die beide auf Keratinozyten abzielen. Unabhängig von der Injektionsstelle transfiziert die pDNA Myozyten oder Keratinozyten, die dann eine Art von programmiertem Zelltod durchlaufen, der als Apoptose bezeichnet wird.

Eine Zelle, die Apoptose durchläuft, setzt kleine membrangebundene Fragmente frei, die auch als apoptotische Körper bezeichnet werden und die Endozytose von Zelltrümmern durch unreife dendritische Zellen (iDC) auslösen. Die Aktivität der iDC kann dann die Generierung exogener Antigene einleiten, die ausschließlich von der Haupthistokompatibilitätsklasse II (MHCII) präsentiert werden.

Die Antigenpräsentation an MHCII aktiviert CD4+ T-Helferzellen, die zum Priming der B-Zellen beitragen und letztlich die humorale Immunantwort ermöglichen. Diese humorale Immunantwort ist erforderlich, um die Produktion von CD8+ T-Zellen zu aktivieren.

Neben der Wirkung auf Myozyten oder Keratinozyten kann jeder Weg der Verabreichung von DNA-Impfstoffen auch Antigen-präsentierende Zellen (APCs) transfizieren, die sich in der Nähe der Injektionsstelle befinden. Dieser direkte Transfektionsweg führt zu einer endogenen Transgenexpression und einer parallelen Präsentation des Antigens durch MHCI und MHCII, wodurch sowohl CD8+ als auch CD4+ T-Zellen entstehen.

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Welche DNA-Impfstoffe befinden sich derzeit in der Entwicklung?

Zurzeit gibt es keine DNA-Impfstoffe, die für eine breite Anwendung beim Menschen zugelassen sind. Mehrere Impfstoffe auf DNA-Basis wurden jedoch sowohl von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als auch vom US-Landwirtschaftsministerium (USDA) für die Veterinärmedizin zugelassen, darunter ein Impfstoff gegen das West-Nil-Virus bei Pferden und ein Melanom-Impfstoff für Hunde.

Obwohl DNA-Impfstoffe noch nicht für die breite Öffentlichkeit zugelassen sind, laufen mehrere klinische Versuche mit DNA-Impfstoffen am Menschen. Nach Angaben der U.S. National Library of Medicine werden in den Vereinigten Staaten derzeit über 160 verschiedene DNA-Impfstoffe in klinischen Studien am Menschen getestet. Man schätzt, dass 62 % dieser Versuche auf Krebsimpfstoffe und 33 % auf Impfstoffe gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) entfallen.

Einer der ersten klinischen Versuche mit einem DNA-Impfstoff untersuchte die möglichen therapeutischen und prophylaktischen Wirkungen eines DNA-Impfstoffs gegen HIV. Obwohl in diesem Versuch ein gewisses Maß an Immunogenität festgestellt wurde, kam es zu keinen signifikanten Immunreaktionen. Die Hypervariabilität von HIV ermöglicht es dem Virus, über verschiedene Mechanismen in das Immunsystem des Wirts einzudringen.

Daher haben Wissenschaftler, die einen DNA-basierten Impfstoff gegen HIV entwickeln wollen, festgestellt, dass mehrere verschiedene Priming-Strategien, Booster und veränderte Injektionspläne sorgfältig geprüft werden müssen, um den besten DNA-Impfstoff gegen HIV zu entwickeln.

Zukunftsperspektiven

Auch wenn derzeit weltweit zahlreiche DNA-basierte Impfstoffe am Menschen getestet werden, stehen der Umsetzung dieses Impfstoffkonzepts in die Klinik noch einige Herausforderungen im Wege. Eine der größten Herausforderungen im Zusammenhang mit DNA-Impfstoffen ist ihre geringe Immunogenität bei größeren Tieren und Menschen.

Forscher gehen davon aus, dass einem durchschnittlich großen Menschen höhere DNA-Mengen im Bereich von 5 bis 20 mg injiziert werden müssten, um die Immunogenität von DNA-basierten Impfstoffen zu erhöhen. Eine weitere Herausforderung bei DNA-basierten Impfstoffen besteht in der Optimierung der Transfektion, die durch die Einbeziehung verschiedener Parameter wie eines hybriden viralen/eukaryotischen Promotors oder der Optimierung der Antigen-Codons erreicht werden könnte.

Zusammengenommen wird ein idealer DNA-Impfstoff den extrazellulären Abbau vermeiden und erfolgreich in den Kern der Zielzellen eindringen, um eine langfristige Immunantwort zu induzieren.

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Geschrieben von

Benedette Cuffari

Nachdem sie 2016 ihren Bachelor of Science in Toxikologie mit zwei Nebenfächern in Spanisch und Chemie abgeschlossen hatte, setzte Benedette ihr Studium fort und schloss im Mai 2018 ihren Master of Science in Toxikologie ab. Während ihres Studiums untersuchte Benedette die Dermatotoxizität von Mechlorethamin und Bendamustin, zwei Stickstoffsenf-Alkylierungsmittel, die in der Krebstherapie eingesetzt werden.

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