In den letzten Jahren ist die Zahl der Paare, die sich wegen Unfruchtbarkeit mit Hilfe der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) behandeln lassen, rapide gestiegen. Auch wenn die Wirksamkeit und Sicherheit der ART gut belegt sind, ist es wichtig, sich der Risiken bewusst zu sein, von denen das ovarielle Überstimulationssyndrom (OHSS) das schwerwiegendste ist. Das OHSS ist eine seltene, iatrogene Komplikation der kontrollierten ovariellen Stimulation (COS). Ein schweres OHSS tritt bei etwa 1,4 % aller Zyklen auf und betrifft in den Vereinigten Staaten und Europa etwa 6020 Patientinnen pro Jahr. Das Mortalitätsrisiko wird auf 1 von 450000 bis 500000 Fällen geschätzt.

Pathophysiologie und Symptome des OHSS

OHSS ist eine übertriebene Reaktion auf COS, die durch die Verlagerung von proteinreicher Flüssigkeit aus dem intravaskulären Raum in den dritten Raum, hauptsächlich die Bauchhöhle, gekennzeichnet ist und auftritt, wenn sich die Eierstöcke aufgrund der Follikelstimulation vergrößern. Diese Flüssigkeitsverlagerung ist auf eine erhöhte Gefäßpermeabilität als Reaktion auf die Stimulation mit humanem Choriongonadotropin (hCG) zurückzuführen. Prostaglandine, Inhibin, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und Entzündungsmediatoren werden alle mit der Ätiologie des OHSS in Verbindung gebracht; der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) wurde jedoch als der wichtigste Mediator identifiziert (Abbildung 1). Die Expression von VEGF und VEGF-Rezeptor 2 (VEGFR-2) mRNA steigt als Reaktion auf hCG signifikant an, und die Spitzenwerte fallen mit der maximalen Gefäßpermeabilität zusammen.

Die klinischen Manifestationen des OHSS spiegeln das Ausmaß der Flüssigkeitsverlagerung in den dritten Raum und die daraus resultierende Hämokonzentration aufgrund der intravaskulären Volumendepletion wider. Die Symptome reichen von einer leichten abdominalen Dehnung aufgrund vergrößerter Eierstöcke allein oder mit einer begleitenden Flüssigkeitsverschiebung in den Bauchraum bis hin zu Nierenversagen und Tod infolge der Hämokonzentration und der verminderten Perfusion von Organen wie Nieren, Herz und Gehirn (Tabelle 1) . Mit zunehmendem Schweregrad des OHSS steigt auch die Zahl der betroffenen Organe.

OHSS kann je nach Quelle des hCG „früh“ oder „spät“ sein. Ein früher OHSS tritt in der Lutealphase des COS nach der Verabreichung von exogenem hCG auf, um die Eizellreifung zu induzieren. Spätes OHSS tritt auf, wenn eine ART zu einer Schwangerschaft führt, und ist die Folge eines Anstiegs der endogenen hCG-Spiegel nach der Empfängnis. In den meisten Fällen ist das OHSS selbstlimitierend und bildet sich innerhalb weniger Tage spontan zurück. Ein OHSS kann jedoch persistieren, insbesondere ein spätes OHSS aufgrund einer Schwangerschaft.

Risikofaktoren/Biomarker für OHSS

Es wurden mehrere primäre und sekundäre Risikofaktoren für OHSS identifiziert (Tabelle 2). Ihre Sensitivität und Spezifität für die Vorhersage von Hyper-Response/OHSS ist jedoch unterschiedlich. Trotzdem helfen diese Risikofaktoren/Biomarker als Risikoindikatoren bei der Identifizierung von Patienten, die eine individualisierte COS (iCOS) benötigen.

Es gibt eine Reihe gut etablierter primärer Risikofaktoren für die Entwicklung von OHSS, Dazu gehören ein junges Alter, das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) – charakterisiert durch Ultraschall und das Verhältnis von luteinisierendem Hormon (LH) zu follikelstimulierendem Hormon (FSH) – und ein erhöhtes Ansprechen auf Gonadotropine in der Vorgeschichte, d. h. eine frühere Hyperreaktion/Obergrenze.d. h. eine frühere Hyperreaktion/OHSS . Studien, die die Auswirkungen eines niedrigen Körpergewichts/Body-Mass-Index (BMI) auf die Entwicklung eines OHSS untersuchen, kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen. Daher scheint das Körpergewicht bzw. der BMI derzeit kein nützlicher Marker für ein erhöhtes Risiko für OHSS zu sein. Eine immunologische Empfindlichkeit, d. h. eine Überempfindlichkeit oder Allergie, kann ebenfalls eine Vorhersage für OHSS sein. In einer prospektiven Kohortenstudie wiesen Patienten, die ein schweres OHSS entwickelten (n = 18/428), eine erhöhte Prävalenz von Allergien auf (56 % gegenüber 21 % in der Kontrollgruppe). Ein Zusammenhang zwischen OHSS und Allergie ist zwar plausibel, da die pathophysiologischen Veränderungen in den Eierstöcken während eines OHSS einer überaktiven Entzündungsreaktion ähneln, doch der Einfluss von Allergien auf die Entwicklung eines OHSS muss weiter untersucht werden.

Die Forschung hat weitere hormonelle Biomarker identifiziert, die ebenfalls die Reaktion einer Patientin auf COS vorhersagen und ihr Risiko für ein OHSS bestimmen können. In der sehr frühen Follikelphase des Zyklus gibt es eine Reihe von Antralfollikeln (2-10 mm groß), die im transvaginalen Ultraschall leicht zu erkennen sind, da sie durch die Bildung eines mit Flüssigkeit gefüllten Hohlraums neben der Eizelle (Antrum) gekennzeichnet sind. Die Anzahl der kleinen Antrumfollikel zu Beginn eines Zyklus ist altersabhängig und kann die ovarielle Reserve widerspiegeln. In einer Studie von Kwee et al. hatte eine Antralfollikelzahl (AFC) >14 die höchste Sensitivität (82 %) und Spezifität (89 %) zur positiven Vorhersage einer ovariellen Hyperreaktion.

Basale Anti-Müllerian-Hormon (AMH)-Spiegel vor der COS haben sich ebenfalls als prädiktiv für OHSS erwiesen. Zwei kürzlich durchgeführte, prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) in großen Kohorten haben gezeigt, dass basale AMH-Spiegel ~ ≥3,5 ng/ml mit hoher Sensitivität und Spezifität für Hyper-Response/OHSS prädiktiv sind. Darüber hinaus könnte AMH ein besserer prädiktiver Marker für eine übermäßige ovarielle Reaktion auf COS sein als Alter, basales FSH und Östradiol (E2) am Tag der hCG-Verabreichung (siehe unten) und ist nachweislich mindestens so gut wie AFC -. Darüber hinaus sagt AMH das Ansprechen der Eierstöcke unabhängig von Alter und PCOS voraus.

Aktivierende Mutationen im FSH-Rezeptor (FSHR)-Gen bewirken nachweislich ein stärkeres Ansprechen auf FSH, so dass der FSHR-Genotyp Frauen für ein OHSS prädisponieren kann.

Obwohl der FSHR-Genotyp derzeit das Risiko eines iatrogenen OHSS nicht vorhersagen kann, kann er zur Vorhersage des Schweregrads der Erkrankung herangezogen werden. Darüber hinaus können Mutationen im BMP-15-Gen (bone morphogenic protein-15) die ovarielle Hyperreaktion und das OHSS vorhersagen, doch sind weitere Untersuchungen erforderlich.

Traditionell wurden hohe oder schnell ansteigende E2-Serumspiegel am Tag des hCG-Triggers, die auf eine Überempfindlichkeit gegenüber hCG hinweisen, als Prädiktor für OHSS verwendet. Hohe E2-Werte allein sind jedoch ein schlechter Prädiktor für ein OHSS. Die Anzahl der Follikel in Kombination mit den E2-Serumspiegeln sagt OHSS mit hoher Sensitivität und Spezifität voraus. Obwohl der E2-Spiegel allein ein schlechter Prädiktor für ein OHSS ist, wird er häufig engmaschig überwacht und als Grundlage für sekundäre OHSS-Präventionsstrategien verwendet.

Vorbeugung von OHSS mit iCOS

Die Vorbeugung von OHSS ist ein mehrstufiger Prozess. Der Schlüssel zur primären Vorbeugung von OHSS während COS liegt in der Erkennung von Risikofaktoren und einer angemessenen Individualisierung des Stimulationsprotokolls für die Eierstöcke mit iCOS. iCOS sollte darauf abzielen, die Zyklusabbruchrate und die iatrogenen Komplikationen von COS, einschließlich OHSS, zu verringern, und ist der Schlüssel zur Verbesserung der ART-Ergebnisse. In einer retrospektiven Studie mit 1378 Patientinnen wurden basaler FSH, BMI, Alter und die Anzahl der Follikel <11 mm beim Screening als die wichtigsten prädiktiven Faktoren für das Ansprechen der Eierstöcke genannt. Es wurde die Einführung eines Algorithmus (CONSORT) vorgeschlagen, der diese Risikofaktoren einbezieht und die Wahl der Gonadotropin-Startdosis beeinflusst.

Ein solcher personalisierter Ansatz, bei dem auch Clomifencitrat mit humanem menopausalem Gonadotropin oder FSH einen Platz haben kann, ermöglicht die Auswahl und Anpassung der geeigneten Behandlung für jede Patientin und vermeidet die erhöhten Risiken, die sich aus der Zuweisung einer standardisierten Behandlung an Patientengruppen ergeben können (z. B. die Festlegung von Dosen nach Gewichtsklasse). Die Verwendung wirksamer Biomarker könnte das ultimative Instrument zur Förderung von iCOS sein. Dazu könnte ein routinemäßiger diagnostischer Test gehören, der vor der COS durchgeführt wird, um das Ansprechen der Eierstöcke vorherzusagen und die iCOS zu erleichtern, indem die erforderliche Dosis an stimulierendem Gonadotropin bestimmt wird, wodurch mögliche Komplikationen, einschließlich OHSS, vermieden werden.

Die Verwendung von AMH als Biomarker zur Individualisierung von COS-Protokollen wurde in einer retrospektiven Studie an Frauen, die sich einer ART unterzogen, bewertet. In der Studie wurden 346 Frauen, die sich einer konventionellen COS unterzogen, mit 423 Frauen verglichen, die mit COS-Protokollen behandelt wurden, die auf den AMH-Wert abgestimmt waren. Die Analyse ergab eine höhere Embryotransferrate (79-87 %, P = 0,002), eine höhere Schwangerschaftsrate pro Zyklus (17,9-27,7 %, P = 0,002) und eine höhere Lebendgeburtenrate (15,9-23,9 %, P = 0,007) bei den Frauen, die mit AMH-angepassten Protokollen behandelt wurden, im Vergleich zur herkömmlichen COS. In der Studie wurde auch ein Rückgang der Inzidenz von OHSS (96,9-2,3 %, P = 0,002) und fehlgeschlagener Befruchtung (7,8-4,5 %, P = 0,066) festgestellt. In Zukunft könnte die Pharmakogenetik auch zur Steuerung von iCOS eingesetzt werden.

Bevor iCOS eingeleitet wird, können Patienten mit hohem OHSS-Risiko anhand ihres Risiko-/Biomarkerprofils identifiziert und das Stimulationsprotokoll durch iCOS auf ihre Bedürfnisse zugeschnitten werden. Wird iCOS nicht korrekt angewandt, ist es wahrscheinlicher, dass die Patientinnen ein OHSS erleiden. Um das Risiko schwerer Komplikationen zu minimieren, werden in der Regel sekundäre Präventionsmaßnahmen ergriffen. Es wurden verschiedene Präventionsprotokolle vorgeschlagen, um das Risiko der Entwicklung eines OHSS während der COS zu verringern oder zu minimieren, einschließlich der In-vitro-Oozytenreifung, des „coasting“, der Verringerung der hCG-Triggerdosis und der Verwendung eines Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRHa) als Trigger. Trotz des weit verbreiteten Einsatzes dieser präventiven Techniken sind die Belege jedoch begrenzt.

Es gibt nur wenige RCTs, die die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Protokolle vollständig bewerten, wobei verschiedene Zentren dazu neigen, bestimmte Techniken auf der Grundlage ihrer eigenen Erfahrungen zu bevorzugen.

Ein kürzlich durchgeführter Cochrane-Review kam zu dem Schluss, dass es keine Belege für einen Nutzen von Coasting zur Verhinderung von OHSS im Vergleich zu keinem Coasting oder anderen Interventionen gibt, aber nur vier der 16 in den Review aufgenommenen Studien erfüllten die RCT-Einschlusskriterien. Trotz des Fehlens von Daten aus RCTs, die den Einsatz von Coasting zur Verringerung von OHSS unterstützen, wurde es weithin angenommen. Bei den neueren, lang wirkenden Follikelstimulanzien wie dem rekombinanten Glykoprotein Corifollitropin alfa (ELONVA®; MSD) ist Coasting jedoch keine Option.

Aufgrund seiner langen Halbwertszeit (65 Stunden) soll eine einzige Injektion von Corifollitropin alfa die täglichen Gonadotropin-Injektionen während der ersten Woche des COS ersetzen. In zwei Phase-3-Studien, in denen Corifollitropin alfa (100 oder 150 μg) als Teil eines COS-Protokolls mit GnRH-Antagonisten untersucht wurde, lag die Rate an mittelschwerem bis schwerem OHSS bei 3,4-4,1 %, verglichen mit 1,6-2,7 % bei Patienten, die rekombinantes FSH erhielten. Kürzlich wurde in einer multizentrischen, offenen, unkontrollierten Phase-3-Studie mit einem Multidosis-Antagonisten-Protokoll die Inzidenz eines mittelschweren bis schweren OHSS bei Frauen, die Corifollitropin alfa (150 μg) erhielten, mit 1,8 % angegeben. Der erste, zweite und dritte COS-Zyklus wurde von 682, 375 bzw. 198 Patientinnen begonnen. Ein OHSS wurde bei 24 Patientinnen (3,5 %) im ersten COS-Zyklus und bei sieben Patientinnen (1,9 %) im zweiten Zyklus festgestellt; im dritten Behandlungszyklus trat es nicht auf. Insgesamt wurden 15 Fälle von leichtem OHSS gemeldet; acht Fälle wurden als mittelschwer und weitere acht als schweres OHSS eingestuft. Da OHSS auftrat, obwohl das Studiendesign Patientinnen mit hohem OHSS-Risiko ausschloss, könnte dies ein Hinweis auf Idiosynkrasien in den Behandlungsprotokollen der Patientinnen und in der individuellen klinischen Praxis sein.

Metformin wurde auch zur Prävention von OHSS eingesetzt. In einer Meta-Analyse von acht randomisierten kontrollierten Studien mit Frauen mit PCOS reduzierte die Gabe von Metformin zwei Monate vor Beginn der COS das Risiko eines schweren OHSS signifikant (Odds Ratio 0,21, 95 % Konfidenzintervall 0,11-0,41, P < 0,00001).

Abbruch der Ovulationsinduktion

Da OHSS mit hCG assoziiert ist, ist die Beendigung des Ovulationszyklus durch Abbruch des hCG-Triggers bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für OHSS die wirksamste Technik zur Verhinderung von OHSS. hCG induziert die Produktion von VEGF, dem primären Mediator von OHSS . Dieses Verfahren ist jedoch kostspielig und für die Teilnehmerinnen psychologisch anspruchsvoll. Daher ist sie in der Regel Patientinnen mit hohem OHSS-Risiko und solchen mit völligem Verlust der Zykluskontrolle vorbehalten.

Auch die In-vitro-Oozytenreifung, bei der unreife Eizellen entnommen und vor dem Frischembryotransfer in vitro gereift werden, ist eine Option für diese Patientinnen. Bei 56 Patientinnen mit hohem OHSS-Risiko während des kontrollierten ovariellen Hyperstimulationszyklus wurde hCG verabreicht, wenn der führende Follikel einen Durchmesser von 12-14 mm erreichte. Sechsundsiebzig Prozent der Eizellen reiften. Alle Patientinnen unterzogen sich einem frischen Embryotransfer, was zu einer klinischen Schwangerschaftsrate von 46 % führte. Es traten keine schweren Fälle von OHSS auf. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die In-vitro-Maturation von Eizellen nach wie vor ein experimentelles Verfahren ist, das nur in wenigen Kliniken weltweit angewandt wird.

Coasting: Zurückhalten exogener Gonadotropine

Coasting ist das Konzept des Zurückhaltens exogener Gonadotropine und des Aufschubs des hCG-Triggers, bis der E2-Spiegel einer Patientin auf ein vordefiniertes „sichereres“ Niveau gesunken ist (in der Regel ~3000 pg/nL ).

Die Größe der Follikel korreliert im Allgemeinen mit dem FSH-Schwellenwert, so dass größere Follikel, die resistenter gegen Apoptose und Atresie sind, weiter wachsen sollten, wenn der FSH-Spiegel sinkt. Coasting führt zu einer selektiven Regression des Pools unreifer (kleiner/mittlerer) Follikel, wodurch die für die Luteinisierung verfügbare funktionierende Granulosazellmasse reduziert wird, was zu einem Rückgang der vasoaktiven Substanzen führt, die an der Pathogenese des OHSS beteiligt sind, einschließlich VEGF (Abbildung 1). Es hat sich gezeigt, dass Coasting das Auftreten von OHSS bei Hochrisikopatientinnen reduziert, ohne das Zyklusergebnis zu beeinflussen, wie anekdotische Daten und Daten aus nicht-randomisierten Studien belegen. Mit den neueren, lang wirkenden Follikelstimulanzien, wie dem rekombinanten Glykoprotein Corifollitropin alfa (ELONVA®; MSD), ist Coasting jedoch immer weniger eine Option. 16 % der Patienten hatten Aszites und 2.In einer systematischen Überprüfung von 12 Studien mit 493 Patientinnen, von denen nur eine eine RCT war, mussten 5 % ins Krankenhaus eingewiesen werden. Darüber hinaus gibt es Berichte, wonach ein Abwarten von mehr als 3 bis 4 Tagen zu niedrigeren Schwangerschafts- und Implantationsraten als erwartet führt.

Individualisierung der hCG-Trigger-Dosis

Theoretisch könnte eine Verringerung der Standarddosis von hCG, die zur Auslösung der Eizellreifung verabreicht wird (10000 IE), OHSS verhindern. Es hat sich gezeigt, dass eine hCG-Dosis von nur 3300 IE die Eizellreifung bei der ART wirksam auslösen kann, ohne das Zyklusergebnis zu beeinträchtigen; 2000 IE waren unwirksam. Bei Patientinnen mit PCOS haben sich hCG-Dosen von bis zu 2500 IE als wirksam erwiesen. Der Nutzen von niedrig dosiertem hCG zur Vorbeugung von OHSS ist jedoch unklar, da die Daten spärlich sind und die durchgeführten Studien nur kleine Stichproben umfassten, eine geringe Anzahl von Zyklen beinhalteten oder nicht geeignet waren, einen Unterschied in der OHSS-Rate festzustellen. Wichtig ist, dass es offenbar keinen Unterschied zwischen der Häufigkeit eines schweren OHSS mit rekombinantem hCG im Vergleich zu hCG im Urin gibt.

Wahl der Lutealphasenunterstützung

Eine kürzlich durchgeführte Cochrane-Überprüfung hat gezeigt, dass die Wahl der Lutealphasenunterstützung mit der Häufigkeit eines OHSS zusammenhängt. In dieser Übersichtsarbeit wurde die Verwendung von Progesteron mit der Verwendung von hCG und Progesteron zur Unterstützung der Lutealphase verglichen, und es zeigte sich ein erhöhtes Risiko für OHSS in den Gruppen, die hCG und Progesteron einnahmen (Peto OR 0,45, 95 % CI 0,26-0,79). Die Übersichtsarbeit kam zu dem Schluss, dass die Verwendung von hCG vermieden werden sollte.

Einsatz eines Dopaminagonisten

Neue Erkenntnisse zeigen auch, dass die Verabreichung eines Dopaminagonisten, wie Cabergolin oder Guinagolid, ab dem Tag des hCG-Triggers die Inzidenz von OHSS durch Hemmung der Phosphorylierung von VEGFR-2 als Reaktion auf hCG verringern kann. Bisher haben zwei randomisierte, kontrollierte Studien, in denen die Anwendung von Cabergolin mit intravenösem Albumin allein verglichen wurde, gezeigt, dass Cabergolin (0,5 mg/d) bei der Verhinderung von OHSS wirksamer war als Albumin. Darüber hinaus hat eine Studie gezeigt, dass Frauen mit PCOS im Vergleich zu Frauen ohne PCOS weniger auf Cabergolin ansprechen, was höchstwahrscheinlich auf eine verminderte Dopaminproduktion und Dopaminrezeptorexpression zurückzuführen ist. Interessanterweise können Dopamin-Agonisten ein spätes OHSS nicht verhindern.

Einsatz eines GnRH-Agonisten als Trigger

Das Risiko eines OHSS kann bei Patientinnen, die sich einer COS mit einem GnRH-Antagonisten-Protokoll unterziehen, durch die Verwendung eines GnRHa-Triggers anstelle eines hCG-Triggers verringert werden. Seit diese Technik 1988 erstmals vorgeschlagen wurde, haben mehrere Studien die Wirksamkeit und Sicherheit eines GnRHa-Triggers untersucht. Eine von Humaidan und Kollegen durchgeführte Analyse von drei frühen RCTs zeigte, dass Patienten, die einen GnRHa-Trigger erhielten, hinsichtlich der Anzahl der entnommenen Eizellen, der Befruchtungsrate und des Embryoqualitätsscores ähnliche Ergebnisse erzielten wie Patienten, die einen hCG-Trigger erhielten. Die Patientinnen, die einen GnRHa-Trigger erhielten, wiesen jedoch schlechte klinische Ergebnisse auf, mit einer geringeren Schwangerschaftswahrscheinlichkeit und einer extrem hohen Rate an frühen Schwangerschaftsverlusten, die trotz standardmäßiger Lutealphasenunterstützung (LPS) auf eine Lutealphaseninsuffizienz zurückgeführt wurde. Humaidan et al. führten auch eine Analyse von sechs nachfolgenden RCTs mit modifizierter LPS durch, die ähnliche Ergebnisse bei Patientinnen erbrachte, die GnRHa oder hCG-Trigger erhielten, mit einem nicht signifikanten Unterschied von 6 % in der Entbindungsrate zugunsten eines hCG-Triggers. Wichtig ist, dass die Verwendung eines GnRHa-Triggers bei den 375 Frauen, die in allen neun RCTs randomisiert wurden, ein OHSS vollständig ausschloss, obwohl es vereinzelte Berichte über ein OHSS bei Patientinnen gibt, die einen GnRHa-Trigger erhielten, insbesondere bei denjenigen, die adjuvant niedrig dosiertes hCG für die LPS erhielten, was zu erwarten wäre. LPS-Strategien bei Patientinnen, die einen GnRHa-Trigger erhalten, werden von Engmann et al. ausführlich behandelt.

Eine aktuelle Cochrane-Review von 11 RCTs kam zu dem Schluss, dass GnRHa aufgrund niedrigerer Lebendgeburtenraten und anhaltender Schwangerschaftsraten nicht routinemäßig zur Auslösung der Eizellreifung eingesetzt werden sollte, macht aber bei Frauen mit hohem OHSS-Risiko nach entsprechender Beratung eine Ausnahme. Wichtig ist, dass in dieser Übersichtsarbeit berichtet wird, dass in der GnRHa-Gruppe der Studie keine OHSS-Ereignisse auftraten, ein Ergebnis, das im Vergleich zu anderen Präventionsstrategien positiv ist. Es ist daher möglich, dass die Kombination von GnRHa mit der Embryonenvitrifikation das Potenzial hat, ein gutes klinisches Ergebnis zu erzielen.

Während sowohl die Analyse von Humaidan et al. als auch der Cochrane-Review die Verwendung eines GnRHa-Triggers zur Verhinderung von OHSS unterstützen, ist anzumerken, dass der Cochrane-Review alle RCTs einschloss, in denen ein GnRHa-Trigger verwendet wurde, unabhängig von dem verwendeten LPS. Im Gegensatz dazu analysierte die Analyse von Humaidan et al. die RCTs nach LPS und zeigte eindeutig keine negativen Auswirkungen auf das Zyklusergebnis bei Patienten, die einen GnRH-Trigger mit geeigneten LPS erhielten. Daher scheint GnRHa jetzt eine valide Alternative zu einem hCG-Trigger für die endgültige Eizellreifung zu sein.

Intravenöse Flüssigkeiten zum Zeitpunkt der Eizellentnahme

Albumin hat sowohl osmotische als auch Transportfunktionen, Eigenschaften, die sein Potenzial zur Prävention von OHSS unterstreichen. Es liegen widersprüchliche Daten über den potenziellen Nutzen von intravenösem (IV) Albumin zum Zeitpunkt der Eizellentnahme zur Verhinderung eines OHSS vor. Ein früher Cochrane-Review von fünf RCTs zeigte eindeutig einen Nutzen der Verabreichung von intravenösem Albumin zum Zeitpunkt der Oozytenentnahme bei Patientinnen mit hohem OHSS-Risiko, ohne Auswirkungen auf die Schwangerschaftsrate. Eine jüngste Aktualisierung dieser Übersichtsarbeit, die acht RCTs umfasste, kam jedoch zu dem Schluss, dass es nur begrenzte Belege für den Nutzen von intravenös verabreichtem Albumin in dieser Situation gibt, obwohl es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Schwangerschaftsrate gab. Eine weitere, kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Meta-Analyse von acht RCTs (sieben davon waren in beiden Analysen enthalten) kam zu ähnlichen Schlussfolgerungen. Im Gegensatz dazu ergab eine weitere systematische Überprüfung und Meta-Analyse von neun RCTs, dass es zwar keinen statistischen Vorteil in Bezug auf die OHSS-Rate im Vergleich zu Kochsalzlösung/keinen Flüssigkeiten gab, dass aber intravenös verabreichtes Albumin die Schwangerschaftsraten signifikant verringerte (relatives Risiko 0,85, 95 % CI 0,74-0,98 ).

Hydroxyethylstärke (HES) ist ein Plasmaexpander und eine mögliche Alternative zu Albumin in dieser Situation. Als nicht-biologische Substanz ist HES nicht mit dem Potenzial für eine virale Übertragung verbunden, das bei Albumin bestehen kann. In der jüngsten Cochrane-Review von Studien mit intravenösem Albumin wurden in drei RCTs auch die Auswirkungen von HES zum Zeitpunkt der Eizellentnahme bei Patientinnen mit hohem OHSS-Risiko untersucht. HES wurde mit einer signifikanten Verringerung des Auftretens von OHSS in Verbindung gebracht (OR 0,12, 95 % CI 0,04-0,40), ohne die Schwangerschaftsraten zu beeinflussen.

Kryokonservierung von Eizellen und Embryonen

Die Kryokonservierung gilt als traditioneller Ansatz zur Prävention von OHSS bei COS. Durch die Entnahme von Eizellen und die elektive Kryokonservierung mit anschließendem Transfer in einem nicht stimulierten Zyklus wird eine weitere hCG-Exposition im aktiven Zyklus vermieden, wodurch die Frustration eines Zyklusabbruchs vermieden und die Chance auf eine Lebendgeburt gewahrt wird. Die Schwangerschaftsraten, die mit tiefgefrorenen Eizellen und Embryonen erzielt werden, sind inzwischen mit denen vergleichbar, die in frischen Zyklen erreicht werden.

Die Kryokonservierung scheint das OHSS zu verringern, aber nicht zu beseitigen, ohne die Schwangerschaftsraten zu beeinträchtigen -. Es hat sich gezeigt, dass die Kryokonservierung eine höhere kumulative Schwangerschaftsrate bietet als das „coasting“ zur Vermeidung von OHSS . Es gibt jedoch unterschiedliche Richtlinien darüber, welches Stadium (Vorkern-, Spaltungs- oder Blastozystenstadium) und welches Protokoll für die Kryokonservierung verwendet werden sollte und in welchem Stadium diese aufgetaut und übertragen werden sollten. Dieses Verfahren ist jedoch nicht ohne Risiko. In einer in den Niederlanden durchgeführten retrospektiven Untersuchung über Todesfälle bei Müttern im Zusammenhang mit IVF starben drei Frauen mit OHSS nach der Entnahme von Eizellen für die Kryokonservierung. Zwei Frauen starben an den Folgen eines Atemnotsyndroms und Multiorganversagens, eine an einer zerebrovaskulären Thrombose. Bei allen drei Patientinnen waren alle Embryonen eingefroren worden, weil sie Symptome von OHSS aufwiesen.

In jüngster Zeit hat das Interesse an der Kryokonservierung aufgrund der Vitrifikation zugenommen, einer effizienten Methode der Kryokonservierung, die zu einer besseren Überlebensrate nach dem Auftauen führt, da die Zellschäden im Vergleich zu herkömmlichen Kryokonservierungstechniken geringer sind. Unter Vitrifikation versteht man den schnellen Prozess der Umwandlung einer Flüssigkeit in eine amorphe, „glasartige“ Substanz, anstatt sie durch Kristallisation in einen Feststoff zu verwandeln (d. h. den Übergang einer Flüssigkeit in einen Feststoff ohne die dazwischenliegende Bildung von Eiskristallen). Studien haben gezeigt, dass die Vitrifikation mit besseren ART-Ergebnissen verbunden ist als die langsame Kühlung. Die Notfall-Vitrifikation von Embryonen hat sich als erfolgreich erwiesen, um OHSS bei Frauen mit hohem Risiko zu verhindern. Darüber hinaus wurden in einer retrospektiven Studie in China bei Zyklen mit vitrifiziertem, erwärmtem Blastozystentransfer (n = 136) höhere Implantations- und Schwangerschaftsraten erzielt als bei Zyklen mit frischem Blastozystentransfer (n = 110). Diese Ergebnisse veranlassten die Autoren, eine neue Strategie für den Embryotransfer vorzuschlagen, bei der frische Transfers gänzlich vermieden werden und stattdessen alle Blastozysten für die Erwärmung und den Transfer in einem späteren Zyklus vitrifiziert werden. In ähnlicher Weise wurde in Deutschland mit der Vitrifikation eine Schwangerschaftsrate von 36,9 % erreicht, dreimal höher als bei der traditionellen Kryokonservierung im selben Zentrum, was die Forscher zu der Frage veranlasste: „Ist es noch angemessen, eine langsame Einfrierrate zu befürworten?“ . Angesichts der weit verbreiteten Anwendung der traditionellen Kryokonservierung zur Verhinderung von OHSS und der begrenzten, aber vielversprechenden Ergebnisse der Vitrifikation, die bisher veröffentlicht wurden, scheint es wahrscheinlich, dass die Vitrifikation den Platz einnehmen wird, den die traditionelle Kryokonservierung eingenommen hat.

Behandlung von OHSS

Wenn iCOS nicht angewandt wird und Strategien zur Risikominderung erfolglos sind, sind Maßnahmen erforderlich, um die Auswirkungen von OHSS zu minimieren und weitere Morbidität zu verhindern. Ein mildes OHSS, das aufgrund der Natur des COS bei den meisten Patienten auftritt, und ein moderates OHSS ohne klinische Anzeichen von Aszites oder vergrößerten Eierstöcken sind nicht mit Komplikationen verbunden und erfordern daher keine spezielle Behandlung. Ein leichtes und ein mittelschweres OHSS können symptomatisch behandelt und die Patientinnen ambulant überwacht werden, z. B. durch Beobachtung der Gewichtszunahme, die eines der ersten Anzeichen einer Flüssigkeitsretention ist. Ein schweres OHSS hingegen muss als potenziell tödliche Komplikation betrachtet werden, die eine sofortige Behandlung zur Aufrechterhaltung des Kreislaufvolumens und zur Wiederherstellung des Elektrolytgleichgewichts mittels intravenöser Flüssigkeitszufuhr erfordert. Dies führt jedoch häufig zu einer verstärkten Bildung von Aszites. In der Vergangenheit war die Behandlung von OHSS, die eine IV-Therapie mit oder ohne Parazentese (Absaugen der Aszitesflüssigkeit) umfasste, mit einem längeren Krankenhausaufenthalt verbunden. Es hat sich gezeigt, dass eine aggressive ambulante Behandlung von Patientinnen mit mittelschwerem bis schwerem OHSS durch eine frühzeitige Parazentese die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts wirksam reduzieren kann -. Sowohl die abdominale als auch die transvaginale Methode der Parazentese haben sich als wirksam erwiesen. Darüber hinaus ist die frühe ambulante Parazentese bei mittelschwerem bis schwerem OHSS kostengünstiger als die traditionelle konservative stationäre Therapie.

Bei Patientinnen mit mittelschwerem OHSS kann eine aggressive frühe Parazentese das Fortschreiten der Krankheitsschwere verhindern. Die Parazentese verhindert nicht nur einen Krankenhausaufenthalt, sondern lindert auch rasch die Symptome, wobei die Patientinnen bereits 24 Stunden nach dem Eingriff eine Verbesserung der Urinausscheidung, der Nierenfunktion und der Hämatokritwerte feststellen. Die transvaginale Absaugung der Aszitesflüssigkeit unter Ultraschallkontrolle hat sich ebenfalls als sicher und wirksam erwiesen, um die Symptome zu verbessern, Komplikationen zu vermeiden und den Krankenhausaufenthalt von Frauen mit schwerem OHSS zu verkürzen. Es hat sich auch gezeigt, dass eine frühe (Lutealphase) transvaginale Absaugung der sich ansammelnden Flüssigkeit bei Patientinnen, die einen intraabdominalen Aszites entwickeln, die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts reduzieren kann.

Eine aktuelle Übersicht über die klinischen Aspekte des OHSS bietet detaillierte Empfehlungen für das Management je nach Diagnose und Risiko der Patientin.