News Release

Montag, 28. September 2020

NIH-finanzierte Studie weist auf Gene hin, die die Einrichtung neuronaler Schaltkreise während der frühen Entwicklung kontrollieren.

In einem in Nature Genetics veröffentlichten Artikel bestätigen Forscher, dass etwa 14 % aller Fälle von Zerebralparese, einer behindernden Hirnstörung, für die es keine Heilung gibt, mit den Genen eines Patienten in Verbindung gebracht werden können, und legen nahe, dass viele dieser Gene steuern, wie die Schaltkreise des Gehirns während der frühen Entwicklung verdrahtet werden. Diese Schlussfolgerung basiert auf der größten genetischen Studie über zerebrale Kinderlähmung, die jemals durchgeführt wurde. Die Ergebnisse führten zu empfohlenen Änderungen in der Behandlung von mindestens drei Patienten, was zeigt, wie wichtig es ist, die Rolle der Gene bei dieser Erkrankung zu verstehen. Die Arbeit wurde größtenteils vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), einem Teil der National Institutes of Health, finanziert.

„Unsere Ergebnisse liefern den bisher stärksten Beweis dafür, dass ein signifikanter Anteil der Fälle von Zerebralparese mit seltenen genetischen Mutationen in Verbindung gebracht werden kann, und identifizierten dabei mehrere beteiligte genetische Schlüsselwege“, sagte Dr. Michael Kruer, ein Neurogenetiker am Phoenix Children’s Hospital und dem University of Arizona College of Medicine – Phoenix und einer der Hauptautoren des Artikels. „Wir hoffen, dass dies den Patienten, die mit zerebraler Lähmung leben, und ihren Angehörigen ein besseres Verständnis der Störung vermittelt und den Ärzten einen klareren Fahrplan für die Diagnose und Behandlung gibt.“

Zerebrale Lähmung betrifft etwa eines von 323 Kindern in den Vereinigten Staaten. Die Anzeichen der Erkrankung treten bereits in der frühen Kindheit auf und führen zu einer Vielzahl von dauerhaft behindernden Bewegungs- und Haltungsproblemen, darunter Spastizität, Muskelschwäche und Gangstörungen. Nahezu 40 % der Patienten benötigen beim Gehen eine gewisse Unterstützung. Darüber hinaus können viele Patienten auch unter epileptischen Anfällen, Blindheit, Hör- und Sprachproblemen, Skoliose und geistigen Behinderungen leiden.

Seit der ersten offiziellen Beschreibung im Jahr 1862 haben Wissenschaftler heftig darüber diskutiert, ob die Zerebralparese durch Probleme bei der Geburt verursacht wird. So ist beispielsweise bekannt, dass Frühgeborene oder Babys, die während der Geburt unter Blut- oder Sauerstoffmangel leiden, ein größeres Risiko haben, an der Störung zu erkranken. Später kamen Forscher jedoch zu dem Schluss, dass die meisten Fälle (85-90 %) angeboren sind, und einige Studien deuteten darauf hin, dass die Zerebralparese vererbt werden könnte. Trotzdem blieben die Ursachen für viele Kinderfälle ungeklärt.

Im Jahr 2004 entdeckten Wissenschaftler dann die erste genetische Mutation, von der bekannt war, dass sie eine zerebrale Kinderlähmung verursacht. Seitdem wurden mehrere weitere Mutationen identifiziert, und je nachdem, wie ein Experiment durchgeführt wurde, schätzen Wissenschaftler, dass zwischen 2 und 30 % aller Fälle mit einem Fehler in der DNA eines Patienten in Verbindung gebracht werden können. In dieser Studie stützen die Forscher eine frühere Schätzung und zeigen auf, welche Gene bei der Erkrankung eine entscheidende Rolle spielen können.

„Die Zerebralparese ist eines der ältesten ungelösten Rätsel der Neurologie. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, wie die Fortschritte in der Genomforschung den Wissenschaftlern die harten Beweise liefern, die sie brauchen, um die Ursachen für diese und andere schwächende neurologische Störungen zu enträtseln“, sagte Jim Koenig, Ph.D., Programmdirektor am NINDS.

Die Studie wurde von Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., geleitet, Sie wurde von Sheng Chih (Peter) Jin, Assistenzprofessor für Genetik an der Washington University School of Medicine in St. Louis, und Sara A. Lewis, Ph.D., einer Post-Doc in dem von Dr. Kruer geleiteten Labor, geleitet.

Die Forscher suchten im Rahmen einer Zusammenarbeit, die durch das International Cerebral Palsy Genomics Consortium ermöglicht wurde, in den Genen von 250 Familien aus den Vereinigten Staaten, China und Australien nach so genannten „de novo“- oder spontanen Mutationen. Man geht davon aus, dass diese seltenen Mutationen entstehen, wenn Zellen bei ihrer Vermehrung und Teilung versehentlich Fehler beim Kopieren ihrer DNA machen. Mit Hilfe einer fortschrittlichen Technik, der so genannten Ganz-Exom-Sequenzierung, wurden die genauen Codes der einzelnen Gene auf den Chromosomen der Patienten ausgelesen und mit denen ihrer Eltern verglichen. Alle neuen Unterschiede stellten De-novo-Mutationen dar, die entweder während der Vermehrung des Spermas oder der Eizelle eines Elternteils oder nach der Empfängnis entstanden waren.

Zunächst stellten die Forscher fest, dass die Patienten mit zerebraler Kinderlähmung eine höhere Anzahl potenziell schädlicher De-novo-Mutationen aufwiesen als ihre Eltern. Viele dieser Mutationen schienen sich in Genen zu konzentrieren, die sehr empfindlich auf kleinste Veränderungen im Buchstabencode der DNA reagieren. Tatsächlich schätzten sie, dass etwa 11,9 % der Fälle durch schädliche de novo-Mutationen erklärt werden konnten. Dies galt insbesondere für die idiopathischen Fälle, die keine bekannte Ursache hatten und die Mehrheit (62,8 %) der Fälle in der Studie ausmachten.

Etwa weitere 2 % der Fälle schienen mit rezessiven oder schwächeren Versionen von Genen in Verbindung zu stehen. Dies erhöhte die Schätzung der Fälle, die mit genetischen Problemen in Verbindung gebracht werden konnten, von 11,9 % auf 14 %, wie zuvor berichtet wurde.

Die Ergebnisse führten außerdem zu Empfehlungen für maßgeschneiderte Behandlungen von drei Patienten.

„Die Hoffnung der Humangenomforschung ist, dass sie Ärzten helfen wird, die besten, am besten personalisierten Übereinstimmungen zwischen Behandlungen und Krankheiten zu finden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass dies bei einigen Patienten mit Zerebralparese möglich sein könnte“, sagte Chris Wellington, Programmdirektor in der Abteilung für Genomwissenschaften am Nationalen Institut für Humangenomforschung des NIH, das die Studie ebenfalls unterstützte.

Als die Forscher die Ergebnisse genauer untersuchten, stellten sie fest, dass acht Gene zwei oder mehr schädliche De-novo-Mutationen aufwiesen. Vier dieser Gene, RHOB, FBXO31, DHX32 und ALK, wurden neu in die CP einbezogen, während die anderen vier bereits in früheren Studien identifiziert worden waren.

Die Forscher waren besonders von den Ergebnissen bei RHOB und FBXO31 überrascht. Zwei Fälle in der Studie hatten die gleiche spontane Mutation in RHOB. Ebenso wiesen zwei weitere Fälle die gleiche de novo-Mutation in FBXO31 auf.

„Die Wahrscheinlichkeit, dass dies zufällig geschieht, ist unglaublich gering. Dies deutet darauf hin, dass diese Gene in hohem Maße mit der Zerebralparese in Verbindung stehen“, so Dr. Jin.

Die Forscher untersuchten auch die Gene, die für andere Gehirnentwicklungsstörungen verantwortlich sind, und stellten fest, dass etwa 28 % der in dieser Studie identifizierten Zerebralparese-Gene mit geistiger Behinderung, 11 % mit Epilepsie und 6,3 % mit Autismus-Spektrum-Störungen in Verbindung gebracht wurden. Im Gegensatz dazu fanden die Forscher keine signifikanten Überschneidungen zwischen den Genen der Zerebralparese und denen der neurodegenerativen Erkrankung Alzheimer, die das Gehirn im späteren Leben angreift.

„Unsere Ergebnisse unterstützen die Idee, dass die Zerebralparese nicht eine einzige enge Krankheit ist, sondern ein Spektrum sich überschneidender neurologischer Entwicklungsprobleme“, sagte Dr. Lewis. Eine weitere Analyse der Ergebnisse deutet darauf hin, dass viele der in dieser Studie gefundenen Gene, darunter sechs der acht Gene, die zwei oder mehr De-novo-Mutationen aufwiesen, die Verdrahtung der neuronalen Schaltkreise während der frühen Entwicklung steuern. Es ist bekannt, dass diese Gene entweder an der Konstruktion von Proteingerüsten beteiligt sind, die den Rand neuronaler Schaltkreise auskleiden, oder am Wachstum und der Ausdehnung von Neuronen während ihrer Verdrahtung.

Experimente an Fruchtfliegen, formal bekannt als Drosophila melanogaster, unterstützten diese Idee. Zu diesem Zweck mutierten die Forscher die Fliegenversionen der Verdrahtungsgene, die sie bei den Patienten mit zerebraler Kinderlähmung identifiziert hatten. Sie fanden heraus, dass Mutationen in 71 % dieser Gene dazu führten, dass die Fliegen Probleme mit der Bewegung hatten, einschließlich Gehen, Drehen und Balancieren. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Gene eine entscheidende Rolle bei der Bewegung spielen. Sie schätzten, dass die Wahrscheinlichkeit, dass diese Probleme auftreten, nur 3 % beträgt, wenn sie jedes beliebige Gen im Fliegengenom blind mutiert hätten.

„Die Behandlungen für Zerebralparese-Patienten haben sich seit Jahrzehnten nicht geändert“, sagte Dr. Kruer. „In Zukunft wollen wir untersuchen, wie diese Ergebnisse genutzt werden können, um das zu ändern.“

Diese Studien wurden unterstützt von den NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), der Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, der Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), der Scott Family Foundation, Cure CP, dem National Health and Medical Research Council (Australien; Grant 1099163), die Tenix Foundation, die National Natural Science Foundation of China (U1604165), Henan Key Research Program of China (171100310200), VINNOVA (Schwedens Innovationsagentur; 2015-04780), das James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellowship an der Yale University School of Medicine und die American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov ist der landesweit führende Geldgeber für die Erforschung des Gehirns und des Nervensystems. Die Aufgabe des NINDS besteht darin, grundlegende Erkenntnisse über das Gehirn und das Nervensystem zu gewinnen und dieses Wissen zu nutzen, um die Belastung durch neurologische Krankheiten zu verringern.

Über die National Institutes of Health (NIH):Die NIH, die medizinische Forschungsbehörde des Landes, umfasst 27 Institute und Zentren und ist Teil des US-Gesundheitsministeriums. Die NIH sind die wichtigste Bundesbehörde, die medizinische Grundlagen-, klinische und translationale Forschung durchführt und unterstützt. Sie erforschen die Ursachen, Behandlungen und Heilmittel für häufige und seltene Krankheiten. Weitere Informationen über die NIH und ihre Programme finden Sie unter www.nih.gov.

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