Entzündungen und anhaltende Infektionen können zu verschiedenen bösartigen Erkrankungen des Menschen beitragen. Die Rolle der Entzündung bei der Krebsentstehung, -entwicklung, -progression, -angiogenese und -invasion ist hinlänglich bekannt. Entzündungen können eine Immunantwort auslösen, an der T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen, DC, Makrophagen und Neutrophile beteiligt sind. Die genaue Rolle des Immunsystems bei der Hochregulierung und Veränderung von Selbstantigenen in der Tumorentstehung bleibt jedoch unklar. Wie bereits erwähnt, sind Inflammasome die Multiprotein-Plattform im angeborenen Immunsystem, die die Aktivierung von Procaspase-1 und die Reifung entzündlicher Zytokine wie IL-1β und IL-18 induzieren. Eine Überexpression von IL-1β kann verschiedene Autoimmunkrankheiten beeinflussen und zur Karzinogenese führen. Mehrere Inflammasome, darunter NLRP3, NLRP6, NLRC4, NLRP1 und AIM2, könnten durch ihre Modulation der angeborenen und adaptiven Immunität, der Apoptose, der Differenzierung und der Darmmikrobiota eine pathogene Rolle bei der Tumorentstehung spielen. Inzwischen gibt es Daten, die darauf hindeuten, dass NLRP3-Inflammasom-Polymorphismen mit verschiedenen malignen Erkrankungen wie Dickdarmkrebs und Melanom in Verbindung stehen (Tabelle 1). Die genaue klinische Funktion von NLRP3 in der Rolle der Auslösung und Förderung verschiedener Neoplasmen unterstreicht auch das therapeutische Potenzial von Inflammasomen und als prognostische Marker.

Rolle des NLRP3-Inflammasoms in der Homöostase des Darmepithels

Der Inflammasom-Komplex ist ein wichtiger homöostatischer Bestandteil des Darmepithels. Experimentelle Mäusemodelle haben die klinischen Merkmale des Inflammasoms hervorgehoben, die mit menschlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurden. In einem Modell führte die orale Verabreichung von Dextran-Natriumsulfat (DSS) durch die toxischen Wirkungen im Dickdarmepithel zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate und einem Verlust an Körpergewicht, und NLRP3-defiziente Mäuse zeigten eine erhöhte Sterblichkeit, Durchfall und rektale Blutungen. Die verstärkte Darmentzündung bei NLRP3-defizienten Mäusen, die durch DSS induziert wurde, war auf eine erhöhte Permeabilität des Dickdarms zurückzuführen, wobei Krankheitserreger in der Leber und den Lymphknoten untergebracht wurden. In einer anderen Studie zeigten ASC- und Caspase-1-defiziente Mäuse vermehrt histopathologische Veränderungen, die sowohl bei chronischen als auch bei akuten Entzündungen mit dem Tod einhergingen. Andere Forscher berichteten, dass sowohl bei Mäusen mit NLRP3- als auch bei Mäusen mit Caspase-1-Mangel die Proliferation von gastrointestinalen Epithelzellen reduziert war. Die erhöhte Permeabilität in NLRP3-defizienten Mäusen wurde mit einer verminderten antimikrobiellen Wirksamkeit und einer verringerten Produktion von Colon-Defensinen in Verbindung gebracht.

NLRP3-Inflammasom bei gastrointestinalen Malignomen

NLRP3 bei Magenkrebs

Magenkrebs (GC) ist die vierthäufigste bösartige Erkrankung und stellt ein globales Gesundheitsproblem dar. Eine anhaltende Infektion mit dem Bakterium Helicobacter pylori (H. pylori) führt zur Entwicklung von Erkrankungen des Magens und des äußeren Magens. Es wurde festgestellt, dass NLRP3 an der Pathophysiologie der H.pylori-Infektion und der IL-1β-Produktion beteiligt sein kann; das NOD1-Protein ist signifikant erhöht und wird von einer Erhöhung der Entzündung in durch H.pylori induzierten Magenneoplasmen gefolgt. Darüber hinaus reguliert NOD2 die Mikrobiota und die Aufrechterhaltung von Dickdarmtumoren. Das NLRP3-Inflammasom fördert die Zelldifferenzierung bei Magenkrebs, indem es Cyclin-D1 angreift und die Produktion von IL-1β induziert. IL-1β bindet an seinen Rezeptor und aktiviert NF-κB, das JNK-Signale auslöst, die Proliferation, Invasion und Krebsentwicklung verursachen. Eine H.pylori-Infektion, die zu einer chronischen Entzündung des Magens und der Vermittlung von entzündlichen Zytokinen wie IL-6, IL-1β, Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) und Makrophagen führt, kann die Proliferation von Magenzellen und die Karzinogenese auslösen.

Daher kann NLRP3 durch eine Kombination von abhängigen und unabhängigen Inflammasom-Wegen die Proliferation von Magenkrebszellen und die Entwicklung von Magenkrebs fördern. Die Herunterregulierung von NLRP3 kann den Mechanismus der GC-Entwicklung verändern. Es gibt eine Reihe von Mechanismen für den Verlust der NLRP3-Expression, darunter der Arylkohlenwasserstoffrezeptor (AhR), der Dopamin-D1-Rezeptor (DRD1) und GPBAR1 (G-Protein-gekoppelter Gallensäurerezeptor 1). Der AhR-Mechanismus verhindert die Bindung des xenobiotischen Response-Elements an den NLRP3-Inflammasom-Transkriptionsfaktor, und DRD1 wirkt über die E3-Ubiquitin-Ligase Membran-assoziierter Ring-CH-Finger 7 (MARCH7), die zur NLRP3-Inflammasom-Ubiquitinierung und Autophagie-Reaktion führen kann. Es hat sich gezeigt, dass Variationen von IL-1β mit der Anfälligkeit für GC und der induzierten Lebertumorigenese in Zusammenhang stehen. Li et al. berichteten, dass microRNA (MiR)-22 ein wesentlicher Modulator im Magen ist, indem sie NLRP3 in Leberschleimhautzellen und Makrophagen herunterreguliert, und dass eine H. pylori-Infektion die miR-22-Expression signifikant hemmt, während sie die NLRP3-Expression fördert. Dies deutet darauf hin, dass miR-22 eine wichtige Rolle bei der Hemmung der NLRP3-Inflammasom-Expression spielt. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass miR-22 in der Lage ist, die durch H. pylori induzierte Proliferation von Magenzellen und die Karzinogenese zu inaktivieren; die molekularen Wege zwischen dem NLRP3-Inflammasom und der Tumorentstehung im Magen müssen jedoch noch weiter aufgeklärt werden.

NLRP3 in der Kolitis-assoziierten Tumorentstehung

Kolorektales Karzinom (CRC) ist die dritthäufigste Ursache für Krebssterblichkeit in den Vereinigten Staaten. Entzündungen des Dickdarms, die als Reaktion auf Schäden und Krankheitserreger auftreten, können die Anfälligkeit für Darmkrebs erhöhen. Der Mechanismus des NLRP3-Inflammasoms bei der Tumorentstehung von Darmkrebs legt nahe, dass die Antitumorwirkung von IL-18 die Tumorentwicklung verhindert, die Angiogenese hemmt und die Erholung der Epithelzellen einleiten kann. NLRP3- und Caspase-1-defiziente Modelle, die durch Azoxymethan (AOM)/DSS induziert wurden, zeigten eine signifikante Abnahme von IL-18 im Darm. Die orale Verabreichung von DSS führt beim Menschen zu zahlreichen klinischen und histopathologischen Merkmalen, die mit Colitis ulcerosa in Verbindung gebracht werden, darunter blutiger Durchfall, Gewichtsverlust, Krypten- und Epithelzellödeme und -verletzungen sowie Leukozyteninfiltration. Darüber hinaus verhinderte die Verabreichung von rekombinantem IL-18 in Caspase-1-defizienten Tiermodellen, die mit AOM/DSS behandelt wurden, signifikant die Tumorentwicklung. Umgekehrt nahm im IL-18-defizienten AOM/DSS-Mausmodell die Krebslast zu, was die NLRP3- und Caspase-1-defizienten Mäuse widerspiegelt. Diese Daten weisen auf die wichtige Rolle der IL-18-Sekretion durch NLRP3 hin, die die Kolitis vor einer malignen Transformation schützt und die Differenzierung der Enterozyten und die Integrität des Darmepithels fördert. Darüber hinaus kann IL-18 in der Remissionsphase der Kolitis die Zellproliferation im Darmepithel in der Tumorzone reduzieren. IFN-γ war in AOM/DSS-Mausmodellen, denen NLRP3 und Caspase-1 fehlten, signifikant vermindert, was darauf hindeutet, dass IFN-γ die Zellproliferation im Dickdarm bei einer DSS-induzierten Kolitis ersten Grades erhöhen könnte. Ungerback et al. zeigten, dass Variationen in den Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-induzierten Proteinen 3 (TNFAIP3), NLRP3 und NFκB-Genen mit der Anfälligkeit für CRC zusammenhingen. Grace et al. beschrieben, dass Caspase-1-defiziente Mäuse im Vergleich zum NLRP3-defizienten Modell eine schwere Tumorigenese sowie eine Verringerung von STAT1 und IL-18 zeigten. Es wurde auch berichtet, dass das NLRP3-Inflammasom das Wachstum von CRC-Metastasen in der Leber hemmt, indem es die tumorizide Funktion von NK-Zellen verstärkt, die durch IL-18 vermittelt wird, unabhängig von IFN- γ, da Knockout-Mäuse für das NLRP3-Inflammasom vermehrt CRC-Metastasen in der Leber aufweisen .

NLRP3 im hepatozellulären Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die fünfthäufigste Neoplasie und die dritthäufigste Krebstodesursache in der Welt. Das hepatische parenchymale Zellstroma wird mit der Invasivität des hepatozellulären Karzinoms in Verbindung gebracht. Es gibt zahlreiche Belege für die Rolle des NLRP3-Inflammasoms bei Leberversagen und Lebererkrankungen. Bei HCC sind die Komponenten der molekularen Plattform des NLRP3-Inflammasoms verloren gegangen oder im Vergleich zu normaler Leber deutlich reduziert, und seine Herunterregulierung ist signifikant mit fortgeschrittenen klinischen Stadien und einer schlechteren pathologischen Differenzierung verbunden. Umgekehrt kann die pharmakologische Beeinflussung des NLRP3-Inflammasoms die Proliferation und Metastasierung von HCC unterdrücken, was darauf hindeutet, dass dies eine therapeutische Strategie sein könnte, und darauf hinweist, dass ein Verständnis der genauen Wirkungsmechanismen des Inflammasoms bei der Proliferation, Aggression und Metastasierung von HCC-Tumoren erforderlich ist .

NLRP3-Inflammasom bei nicht-gastrointestinalen Malignomen

NLRP3 bei Kopf- und Halskrebs

Das Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HNSCC) steht in engem Zusammenhang mit chronischen Entzündungen, und es wurde eine erhöhte Expression des NLRP3-Inflammasoms in HNSCC-Gewebe nachgewiesen, und der Grad der Expression wurde mit der Krankheitsprognose in Verbindung gebracht. HNSCC kann die Produktion von aktivem IL-1β über den NLRP3-Inflammasom-Weg induzieren, und die Hemmung des NLRP3-Inflammasom-Wegs wurde als vielversprechender Ansatz zur Verringerung der Invasion und des Überlebens von Tumorzellen vorgeschlagen. In jüngerer Zeit hat sich gezeigt, dass die NLRP3-Inflammasom-Aktivierung Krebsstammzellen (CSC) aktiviert, die zur Selbsterneuerung und Beschleunigung des Fortschreitens von HNSCC führen, so dass die NLRP3-Inflammasom-Hemmung die CSC-Population in HNSCC verringern und damit die Prognose verbessern könnte.

Oralkrebs ist die sechsthäufigste bösartige Erkrankung weltweit, und orale Plattenepithelkarzinome (OSCC) machen etwa 90 % aller oralen Malignome aus. Während die möglichen molekularen Mechanismen bei OSCC noch nicht geklärt sind, ist der endgültige Grund für die Entstehung und Entwicklung von OSCC noch unklar. Entzündungen sind eine der Hauptursachen für die Tumorentstehung, die mit genetischen und epigenetischen Veränderungen verbunden sind und OSCC auslösen können. Es wurde berichtet, dass NLRP3-Inflammasom-Komponenten in OSCC-Tiermodellen und bei OSCC-Patienten hochreguliert sind. 5-FU ist ein Chemotherapeutikum, das zur Behandlung solider bösartiger Erkrankungen wie OSCC eingesetzt wird, aber aufgrund einer Therapieresistenz nur ein begrenztes klinisches Anwendungsspektrum hat. Die Herunterregulierung des NLRP3-Inflammasoms hat das Potenzial, ein neuer therapeutischer Ansatz zu sein, da nachgewiesen wurde, dass NLRP3-Inflammasome bei 5-FU-Chemoresistenz sowohl in vitro als auch in vivo in OSCC-Zellen erhöht sind; daher kann die Ausrichtung auf die NLRP3-Inflammasom/ROS/IL-1β-Signalwege die Chemotherapie mit 5-FU verbessern.

NLRP3 bei Lungenkrebs

Lungenkrebs wird nachweislich durch eine Reihe unterschiedlicher Umweltbelastungen und Krankheitserreger ausgelöst, und es ist allgemein anerkannt, dass chronische Entzündungen ein entscheidender Faktor für das Fortschreiten von Lungentumoren sind. Asbest induziert die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in Mesothelzellen, was zu einer Entzündungsreaktion und schließlich zur Krebsentstehung und -progression führt. In Tierversuchen wurde eine hohe NLRP3-mRNA-Expression in Lunge und Milz nachgewiesen, wobei die höchste NLRP3-mRNA-Expression in alveolären Makrophagen zu finden war. Wang et al. berichteten, dass die Sekretion von IL-18 und IL-1β aufgrund der NLRP3-Inflammasom-Aktivierung in der Lungen-Adenokarzinom-Zelllinie A549 erhöht war, und sie schlugen vor, dass eine Kombination von IL-18 und IL-1-β-Zytokinen therapeutisches Potenzial haben könnte. Andere Studien haben gezeigt, dass die NLRP3-Aktivierung nach Allergenexposition das N6-Etheno-ATP (eATP) in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BAL) erhöht, was zu einem Anstieg von IL-1β bei Asthma führt. TNF-α spielt eine wirksame Rolle beim Überleben von malignen Mesotheliomen durch Hemmung der Mesothelproliferation, Verringerung von Asbestschäden und Induktion von NF-κB . Dies führt in der Folge zur Bildung eines Inflammasomkomplexes und zur Produktion von IL-1β, das für das Fortschreiten des malignen Mesothelioms wichtig ist. Bei Mäusen mit NLRP3-Mangel waren die Lungentumorzellen im Vergleich zu Kontrolltieren reduziert. Nanopartikel (NP) wie Siliziumdioxid und Asbest können zu einer Überexpression von NLRP3-Inflammasomen und der Sekretion von Caspase-1 und IL1β im In-vivo-Modell von Lungenkrebs führen. Die Inhalation von NP könnte die Anfälligkeit für chronische Lungenerkrankungen erhöhen; die endgültige Funktion von NLRP3 bei chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) und Asthma ist jedoch unklar.

NLRP3 bei Brustkrebs

Brustkrebs ist weltweit die fünfte Todesursache bei Frauen . Es gibt keine direkten Hinweise auf NLRP3-Inflammasome bei Brustkrebs; indirekte Hinweise deuten jedoch auf eine Rolle der Inflammasom-Aktivierung bei der Brusttumorentwicklung durch IL-1β hin. IL-1β wird bei der Entstehung und Entwicklung von Brustneoplasmen hochreguliert, und auch IL-1R- und IL-1β-Variationen wurden mit der Brusttumorentstehung in Verbindung gebracht. Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR) 1 führt im Brustmalignom-Tiermodell zur Mammakarzinogenese und ist mit der IL-1β-Sekretion verbunden . Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) spielen neben anderen tumorinfiltrierenden Immunzellen eine wichtige Rolle bei der Lymphangiogenese und Ausbreitung von Tumoren. Die Aktivierung des Inflammasoms, gefolgt von der Produktion von IL-1β und dem Sphingolipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) in den TAMs begünstigt die Entwicklung eines günstigen Mikroumfelds für Mammakarzinome. Der S1P-Signalweg ist an mehreren zellulären biologischen Prozessen beteiligt und reguliert möglicherweise Wachstum, Proliferation, Entwicklung und Überleben. Es wurde gezeigt, dass die Amplifikation der NLRP3-Inflammasom-Komponenten in S1PR1-defizienten TAMs reduziert war, was darauf hindeutet, dass die NLRP3-Regulierung in TAMs mit der Lymphknotenmetastasierung und der Prognose in Zusammenhang steht.

NLRP3 bei Prostatakrebs

Prostatakarzinom ist eine häufige Ursache für Krebssterblichkeit bei Männern in westlichen Ländern. Pathogene, zerstörerische Signale und Stress sind die üblichen stimulierenden Faktoren für die NLRP3-Inflammasom-Aktivierung im Prostatagewebe, aber auch andere Mediatoren wie Harnsäure, Infektionen und Urinkristalle können eine Schädigung der Prostatadrüse (PG) hervorrufen, die zu einer Hochregulierung proinflammatorischer Zytokine durch das aktivierte Inflammasom im PG und zur Krebsprogression führt.

In Tiermodellen wurde eine Überexpression des Inflammasom-Proteins bei Prostataentzündungen durch chemische Stimulatoren gezeigt, die eine Aktivierung von Caspase-1 und IL-1훽 durch die Hochregulierung des NRLP1-Inflammasoms im PG auslösen. NLRP3-defiziente Mäuse zeigen eine verringerte Krebsinvasion und Tumorigenese durch eine Verringerung der NK-Zellproliferation und der CXCL9-Chemokinsekretion. Die Mausmodelle, die eine Oxalatdiät verwenden, fördern Nierenschäden und führen zu einer NLRP3-Aktivierung; die Daten sind jedoch uneinheitlich, was die Frage betrifft, ob ein NLRP3-Mangel ein Risikofaktor für die Tumorbildung aufgrund der Entzündungsreaktion ist. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Entzündungsreaktion und der Autophagie nachgewiesen, wobei eine Störung der Autophagie eine NLRP3-Aktivierung auslöst, die zu einem Rückgang von IL-1β führt. Dieser Prozess ist mit dem Stress des endoplasmatischen Retikulums verbunden, der zur Aktivierung des NLRP3-Komplexes führt, der das Fortschreiten des Prostatamalignoms begünstigt. Es wird auch berichtet, dass in den Prostata-Zelllinien (BPH-1 und PC-3), die Hypoxie ausgesetzt sind, NF-κB überexprimiert wird, was zu einer Aktivierung der NLRP3- und AIM2-Inflammasome führt. Andere haben jedoch widersprüchliche Ergebnisse berichtet, die darauf hindeuten, dass es keinen signifikanten Unterschied im NLRP3-Inflammasom-Expressionsniveau in allen untersuchten Prostatakrebsstadien gab.

NLRP3 bei Hautkrebs

Hautneoplasmen, Melanome und nicht-melanome Malignome, sind die häufigsten Krebsarten in weißen Bevölkerungsgruppen. Die Melanomforschung hat gezeigt, dass die Entwicklung von Krebszellen durch eine verringerte Inflammasom- und IL-1β-Expression gehemmt wird. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine Hochregulierung des NLRP3-Inflammasoms die Entzündungsreaktionen bei Hautneoplasmen verschlimmern kann. Mäusemodelle mit einem Mangel an NLRP3, Caspase-1 und ASC-Adaptor zeigen einen Schutz gegen das Fortschreiten von Krebs. Das Melanom weist je nach Grad des Tumors entzündliche Merkmale auf. Im ersten Grad sind der IL-1-Rezeptor und co-stimulierende Moleküle stark ausgeprägt. Im zweiten Grad wird IL-1R exprimiert und im dritten progressiven Stadium ist das NLRP3-Inflammasom konstitutiv aktiv. Es wurde eine Korrelation zwischen den NLRP1- und NLRP3-Variationen und dem Melanomrisiko nachgewiesen, wobei die größte Korrelation zwischen NLRP1 und dem nodulären Melanom besteht. In Übereinstimmung mit diesen Daten wurde gezeigt, dass eine NLRP3-Down-Regulierung und eine verringerte IL-1β- und IL18-Sekretion das metastatische Melanom durch eine Thymochinon-Therapie in einem Mausmodell reduziert. Die Bewertung der Rolle des NLRP3-Inflammasoms bei der Immunantwort durch DC-Impfung gegen Melanomzellen zeigte, dass die Impfung von NLRP3-defizienten Mäusen, die eine subkutane Injektion von schlecht immunogenen Melanomzellen erhielten, zu einer 4-fachen Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Kontrolltieren führte. Andere haben berichtet, dass NLRP1 die Caspase 2 und – 9 in neoplastischen Zellen aktivieren kann, was zur Tumorentstehung führt, während NLRP3 offenbar nicht tumorerzeugend ist.

NLRP3 bei Gebärmutterhalskrebs

Gebärmutterhalskrebs ist die zweithäufigste Neoplasie bei Frauen weltweit. Jüngste Berichte haben gezeigt, dass das humane Papillomavirus (HPV) in der Lage ist, über eine Entzündung abnormales Zellwachstum im Gebärmutterhals auszulösen. Pontillo et al. berichteten, dass eine Variante im NLRP3-Gen, rs10754558, mit HPV-Resistenz assoziiert ist, und zeigten, dass es einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen rs10754558 und der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs gibt. Andere haben berichtet, dass CD200 (ein Membranglykoprotein, das zur Superfamilie der Immunglobuline gehört) NLRP3- und TLR4-NF-κB-Signalwege in LPS-induzierten menschlichen Gebärmutterhalskrebszelllinien unterdrücken kann.

NLRP3 in Tumoren des zentralen Nervensystems

Hirn- und ZNS-Malignome sind seltene Neoplasmen, die mit unterschiedlichen pathologischen Ursachen, molekularen Signalwegen und immunologischen Reaktionen verbunden sind. Die angeborene Immunität spielt eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Krebs im ZNS. Wie bei anderen Krebsarten werden auch im Hirngewebe zahlreiche Elemente wie TLR und NLR exprimiert, die zu proinflammatorischen Reaktionen führen und die Bildung von Inflammasomkomplexen für die Tumorentstehung aktivieren können. In diesem Zusammenhang kann NLRP3 die Aktivierung von NK-Zellen verringern und zur Tumorinvasion führen. Außerdem wurde gezeigt, dass IL-1β in Glioblastomzellen als Folge der NLRP3-Inflammasom-Aktivierung abnormal exprimiert wird. Folglich könnte NLRP3 bei der Karzinogenese eine wichtige Rolle spielen, und seine Erhöhung könnte als prädiktiver Biomarker für zukünftige therapeutische Strategien verwendet werden. In einem experimentellen Modell des Glioblastoms verringerte die Verhinderung der NLRP3-Expression die Krebsentwicklung und erhöhte die Überlebensrate von Mäusen, die einer Therapie mit ionisierender Strahlung (IR) unterzogen wurden, wobei NLRP3 eine Brücke zwischen Hirnalterung/Gliaomentwicklung und IR-Therapie darstellt. Daher könnte die Verringerung der NLRP3-Genexpression ein zukünftiges therapeutisches Ziel für Gliome sein, obwohl die molekularen Mechanismen noch weiter geklärt werden müssen.

NLRP3 und Krebs in Humanstudien

Das Wissen über Inflammasomen und Krebs in Humanstudien ist vorläufig und spärlich.

Kürzlich wurde die Aktivierung von Inflammasomen als eine der Hauptursachen für Entzündungen beim menschlichen adamantinomatösen Kraniopharyngiom (ACP), einem seltenen Tumor bei Kindern, der in der Sella-Region auftritt, vorgeschlagen. Die Expression zahlreicher Gene, die zentrale Inflammasom-Komponenten regulieren, darunter NLRP1, NLRP3, NLRC4, CASP1 und PYCARD, war um das 6,4-, 4,8-, 4,8-, 5- bzw. 4-fache erhöht. Dieses Ergebnis könnte therapeutische Auswirkungen haben. Es hat sich gezeigt, dass die Unterdrückung der Inflammasom-Aktivierung durch IL1-Inhibitoren wie Anakinra und Canakunimab bei verschiedenen neuroinflammatorischen und autoinflammatorischen Erkrankungen signifikante Auswirkungen hatte. Daher könnten diese Inhibitoren ein therapeutisches Potenzial in der Krebstherapie haben, das weiter untersucht werden muss.

Takano und Kollegen wiesen eine höhere Expression von Proteinen nach, die mit dem Inflammasom-Komplex in Verbindung stehen (z. B. NLRP3, ASC, IL-1β, IL-18 und Caspase-1) bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx im Vergleich zu Kontrollen, unabhängig von ihrem HPV-Infektionsstatus. Da die Überexpression von Inflammasomen-verwandten Proteinen bei oropharyngealen SCC unabhängig von einer HPV-Infektion ist, deutet dies darauf hin, dass die Inflammasome eine wichtige Rolle bei der Förderung der Antitumor-Immunität spielen könnten. Kürzlich wurde bei Patienten mit Blasenkrebs im Vergleich zu normalen Kontrollpersonen eine Hochregulierung von NAIP, NLRP3, NLRP4 und NLRP9 festgestellt. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass pro-inflammatorische Zytokine, einschließlich IL1β und NLRP3, im viszeralen Fettgewebe gegenüber dem subkutanen Fettgewebe von Krebspatienten signifikant hochreguliert waren. Die Expressionsniveaus von IL1β und NLRP3 korrelierten direkt mit dem mittleren Durchmesser der Fettzellen (μm) bei Männern, nicht aber bei Frauen, und es wurde vorgeschlagen, dass das NLRP3-Inflammasom ein neuartiger Biomarker für fettleibigkeitsbedingte Stoffwechselkrankheiten sein könnte, da die hohe Amplifikation von IL1β und NLRP3 mit pathophysiologischen Anomalien im viszeralen Fettgewebe verbunden sein könnte.

Das NLRP3-Niveau war in krebsartigen plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs), die aus menschlichen Lungenproben von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs isoliert wurden, erheblich höher als in Proben von normalen Kontrollpersonen. Insbesondere die Auslösung von tumorassoziierten pDCs mit dem NLRP3-Aktivator führte zu erhöhten IL-1β-Spiegeln.

Mehrere genetische Studien haben die Bedeutung des NLR-Signalwegs bei verschiedenen menschlichen Krebsarten untersucht. So weisen beispielsweise Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs den rs35829419-NLRP3-Polymorphismus (anderer Name: Q705K) häufiger auf als Personen ohne Krebs. Q705K (Glutamin zu Lysin) kann zu einer übermäßigen enzymatischen Spaltung von pro-IL-1β in seine aktive Form führen. Wang et al. genotypisierten ausgewählte Inflammasom-Kompartiment-SNP’s rs16944 in IL-1β, rs1946518 in IL-18, Q705K in NLRP3 und rs2043211 in CARD8 bei 383 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und 300 Kontrollpaaren. Die Ergebnisse zeigten, dass nur die Variationen von IL-18 und IL-1β mit den klinischen Merkmalen und dem verringerten Überleben von AML-Patienten verbunden waren. Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) beobachtet, bei denen die Genotypisierung zeigte, dass genetische Polymorphismen von IL-1β-rs16944, IL-18-rs1946518 und CARD8-rs2043211 mit den pathophysiologischen Merkmalen und der Behandlung von CML-Patienten verbunden waren. Diese Variationen könnten als neuartige prognostische und therapeutische Marker für Leukämie eingesetzt werden, was in künftigen Studien weiter untersucht werden muss.

In einer anderen Studie wurde die Assoziation der genetischen Polymorphismen von NLRP3 (Q705K und rs10733113), CARD-8 (rs2043211) und NLRP1 (rs6502867 und rs12150220) bei schwedischen Patienten mit sporadischem malignem Melanom (MM) untersucht. Schwedische Männer, die rs35829419A- NLRP3 tragen, sind anfälliger für sporadisches MM. Insbesondere das Vorhandensein eines nodulären Melanoms (NM) wurde mit NLRP3-rs35829419 und NLRP1-rs12150220 in Verbindung gebracht. Außerdem war NLRP1-rs12150220 bei hellhäutigen weiblichen Patienten 1,8-mal häufiger anzutreffen (CI: 1,04-3,3). Diese Ergebnisse für die Melanomassoziation wurden jedoch in einer brasilianischen Kohorte nicht gefunden, obwohl die Häufigkeit der am häufigsten ausgewählten SNPs (Q705K, NLRP1-rs12150220 und CARD-8-rs2043211) der schwedischen Bevölkerung ähnlich ist. In einer Fall-Kontroll-Gen-Expressionsstudie wurden Varianten in CARD8 (rs11672725), NLRP3)rs10754558(NLRP3)rs4612666(NLRP12)rs199475867 (und NLRX1)rs10790286 (signifikant mit GC in Verbindung gebracht. Die multivariate Regressionsanalyse zeigte, dass CARD8-rs11672725 und NLRP12-rs2866112 starke Risikofaktoren für GC und H. pylori-Infektionen waren (OR = 4,8, 95% CI: 1,4-16,6; und OR = 2,1, 95%CI: 1,2-3,7), bzw. .