Abstract
Wir berichten über den Fall einer jungen Frau mit akuter myeloischer Leukämie im Status nach einer allogenen Transplantation, die mehrfach rezidivierende Chlorome entwickelte, die entlang der peripheren Nerven auftraten, ohne dass es zu einem Rückfall im Knochenmark kam, und die alle mit Strahlentherapie behandelt wurden. Die Patientin ist heute, fast vier Jahre nach ihrem ersten Posttransplantations-Chlorom, frei von Krankheiten. Der vorgestellte Fall ist einzigartig aufgrund der isolierten Beteiligung des peripheren Nervensystems, des seltenen Auftretens nach einer Transplantation und des indolenten Verlaufs ohne Knochenmarkrezidiv trotz mehrerer extramedullärer Rezidive.
1. Einleitung
Das Chlorom (auch bekannt als granulozytäres Sarkom oder myeloisches Sarkom) ist ein seltener, extramedullärer Tumor, der aus unreifen granulozytären Zellen besteht. Er wurde erstmals 1811 beschrieben und 1853 von King wegen seiner grünen Farbe als „Chlorom“ bezeichnet. Seine Verwandtschaft mit der Leukämie wurde später im Jahr 1893 festgestellt.
Chlorome werden bei 2,5 % bis 9,1 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) beobachtet und treten gleichzeitig, nach oder selten vor dem Auftreten der Leukämie auf. Das Vorhandensein eines extramedullären Rezidivs der Leukämie ist häufig mit einer schlechten Prognose verbunden. Die klinischen Manifestationen von Chloromen sind aufgrund der verschiedenen Orte ihres Auftretens vielfältig. Der Befall isolierter peripherer Nerven durch Chlorome ist äußerst selten und wird nur in wenigen Berichten dokumentiert, die in der Mehrzahl der Fälle einem ausgedehnteren Rückfall vorausgehen.
2. Fallbericht
Im Juni 2004 stellte sich eine 21-jährige weiße Frau mit Fieberschüben, Blutergüssen, Kurzatmigkeit und Unwohlsein vor. Der Laborbefund ergab eine Anzahl weißer Blutkörperchen von 21.700/μl mit 47 % zirkulierender Blasten. Die anschließende Untersuchung des Knochenmarks ergab eine AML mit del(9q). Die Lumbalpunktion ergab einen negativen Befund für eine Beteiligung der Rückenmarksflüssigkeit (Liquor). Der Patient wurde umgehend mit Cytarabin (Ara-C) 200 mg/m2 als Dauerinfusion über sieben Tage und Idarubicin 12 mg/m2 täglich über drei Tage behandelt. Eine Knochenmarkuntersuchung am 14. Tag ergab eine Restleukämie, und eine erneute Knochenmarkuntersuchung drei Wochen später war negativ. Der Patient erhielt anschließend eine Konsolidierungsbehandlung mit vier Zyklen hochdosiertem Ara-C.
Während der Chemotherapie entwickelte die Patientin Schmerzen in der linken Schulter, die vom Ellenbogen in den linken Arm ausstrahlten und Taubheitsgefühle in beiden Fingern verursachten. Die Schmerzen nahmen zu, und es wurden weitere Untersuchungen durchgeführt, einschließlich einer Elektromyographie (EMG), die auf eine ulnare Neuropathie hinwies. Der Patient unterzog sich einer Transposition des Nervus ulnaris und einer Karpaltunnelentlastung, weil er erneut ein leichtes Taubheitsgefühl im Daumen verspürte. Die Symptome der Patientin entwickelten sich trotz des Eingriffs weiter und umfassten eine eingeschränkte Dorsalflexion der linken Großzehe, Taubheit in der rechten Wade sowie Taubheit und Schwäche des rechten Daumens und Zeigefingers. Zehn Monate nach der Erstdiagnose veranlasste die damit verbundene Müdigkeit eine erneute Knochenmarkuntersuchung, die auf eine rezidivierende AML hinwies. Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Plexus brachialis und der Lendenwirbelsäule ergab eine beidseitige Beteiligung des Plexus brachialis durch ein mutmaßliches Chlorom und eine leukämische Infiltration des linken und rechten Plexus lumbosacralis.
Die Patientin begann eine Behandlung mit Mitoxantron und Etoposid. Eine erneute Knochenmarkuntersuchung war negativ, und wiederholte MRT-Untersuchungen des Plexus brachialis und der Lendenwirbelsäule zeigten, dass die leukämische Beteiligung verschwunden war. Obwohl nach der Behandlung keine Biopsie der Chloromstellen durchgeführt wurde, war man der Meinung, dass der Patient aufgrund der verfügbaren Bildgebung, der klinischen Verbesserung und der Ergebnisse der Knochenmarkspunktion vollständig auf die Behandlung angesprochen hatte. Die Patientin unterzog sich einer allogenen Knochenmarktransplantation mit einem nicht verwandten Spender, der zu ihr passte. Das Konditionierungsschema umfasste eine Ganzkörperbestrahlung (TBI) mit 1375 cGy in 11 Fraktionen, die dreimal täglich verabreicht wurde, sowie einen konsolidierenden Boost auf den linken Brachialplexus mit 600 cGy in vier täglichen Fraktionen. Der Boost wurde hinzugefügt, weil eine mikroskopische Resterkrankung nicht ausgeschlossen werden konnte. Die Prophylaxe der Graft-versus-Host-Disease (GVHD) umfasste Tacrolimus plus Methotrexat.
Eine erneute Knochenmarkspunktion nach der Transplantation ergab eine zytogenetische Remission mit vollständigem Spenderchimismus und normalem Karyotyp. Der Patient erhielt fünf monatliche Dosen von intrathekalem Ara-C (70 mg) zur Prophylaxe des zentralen Nervensystems (ZNS). Die Zytopathologie aller Liquorproben war negativ auf Malignität. Der Verlauf nach der Transplantation wurde durch hepatische Pilzinfektionen, GVHD, die den oberen Magen-Darm-Trakt und die Leber betraf, und Niereninsuffizienz kompliziert, was zu einer sehr langsamen, aber körperlich bemerkenswerten Genesung führte, die schließlich ein Triathlon-Training einschloss. Während der Behandlung mit Immunsuppressiva, einschließlich Tacrolimus und Prednison, entwickelte der Patient eine Leukämie cutis der rechten Brust, die nach Absetzen der immunsuppressiven Medikamente vollständig abklang. Eine Knochenmarkuntersuchung zum Zeitpunkt der Hautbiopsie ergab einen normalen Karyotyp, der durch die diagnostische Molekularpathologie bestätigt wurde.
Etwa ein Jahr nach der Transplantation entwickelte die Patientin eine fortschreitende Schwäche der linken intrinsischen Hand mit einer damit verbundenen tastbaren Masse in der linken oberen Extremität. Eine MRT-Untersuchung ergab, dass es sich um ein Chlorom des Biceps brachi entlang des Verlaufs des Nervus musculocutaneus handelte. Die Feinnadelaspiration der Masse ergab eine leukämische Infiltration; die Liquoranalyse und die Knochenmarkaspiration zum Zeitpunkt der Biopsie des peripheren Nervs waren negativ für eine leukämische Beteiligung, und die Polymorphismusanalyse mit DNA-Primern zeigte eine vollständige Spender-Engraftment. Der Patient erhielt eine Strahlentherapie mit 3000 cGy in 15 Fraktionen für die Masse, mit vollständiger klinischer Auflösung der Läsion bis zum Abschluss der Behandlung.
Sieben Monate nach Abschluss der letzten Bestrahlung traten bei der Patientin erneut Schmerzen im rechten Arm und Bein auf. Die Untersuchung einschließlich MRT zeigte drei mutmaßliche Chlorome in der Nähe des rechten Ellenbogens (Nervus ulnaris), des rechten oberen Deltamuskels (Nervus axillaris) und der rechten Psoasregion (Plexus lumbalis). Die Biopsie der rechten Psoasläsion ergab, dass es sich um ein Chlorom handelte (Abbildung 1); die Liquoranalyse und die Knochenmarksbiopsie waren negativ und die Polymorphismusanalyse ergab keine Wirtszellen. Die Patientin unterzog sich der dritten Bestrahlung des rechten Ellenbogens, der rechten Deltaregion und der rechten paraspinalen Psoas-Masse, jeweils mit 2400 cGy in 12 Fraktionen. Alle Stellen zeigten bei der Nachuntersuchung ein klinisches und radiologisches Ansprechen (Abbildung 1). Drei Monate nach Abschluss der Behandlung entwickelte die Patientin erneut Schmerzen im linken ersten und zweiten Zeh. Die Bildgebung ergab ein Chlorom des linken Peronäusnervs, für das sie 2400 cGy in 12 Fraktionen erhielt.
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Rekurrentes neurotropes Chlorom des rechten Ellennervs auf (a) Positronen-Emissions-Tomographie (PET) vor der Behandlung, rot umrandet, die die Auflösung (b) der hypermetabolischen Aktivität nach der Behandlung mit 24 Gy auf (c) dem rot umrandeten Feld zeigt. Durch Biopsie nachgewiesenes rezidivierendes neurotropes Chlorom in der High-Power-Ansicht mit Heamtoxylin-Eosin-Färbung (d) entlang des rechten Psoas-Muskels, rot umrandet auf (e) Vorbehandlungs-PET, das die Auflösung (f) der hypermetabolischen Aktivität nach der Behandlung mit 24 Gy auf (g) dem rot umrandeten Feld zeigt.
Die Patientin war vollständig von der Immunsuppression befreit worden und kam ohne weitere Therapie aus, bis sie 14 Monate später eine neue Masse in ihrem linken Unterarm ertastete, die biopsiert wurde und mit einem leukämischen Infiltrat übereinstimmte. Bei der weiteren Untersuchung wurde keine systemische Erkrankung festgestellt, und die Auswertung des Knochenmarks ergab einen vollständigen Spenderchimismus und keine Beteiligung des Liquors. Der Patient war neurologisch asymptomatisch; die neurologische Untersuchung ergab jedoch eine Beteiligung des Nervus medianus. Es wurde eine Bestrahlung mit 2400 cGy in 12 Fraktionen am linken Unterarm eingeleitet, die zur klinischen Besserung führte. Trotz der zahlreichen Rezidive und Bestrahlungen blieb die Patientin in hervorragender körperlicher Verfassung und nahm weiterhin an Triathlon- und Straßenläufen teil.
Trotz einer niedrig dosierten Spenderlymphozyten-Infusion von CD3+-Zellen/kg einige Monate zuvor entwickelte die Patientin etwa ein Jahr nach ihrer letzten Bestrahlung eine Schwäche der rechten unteren Extremität entlang der Oberschenkelverteilung. MRT, Computertomographie (CT) und Positronenemissionstomographie (PET) ergaben ein Chlorom des rechten Oberschenkelnervs, das sich bis in den rechten Leistenkanal erstreckte (Abbildung 2). Der Patient erhielt eine weitere Bestrahlung mit 2400 cGy in 12 Fraktionen mit einem Kegel nach unten, um eine Überlappung mit dem vorherigen Strahlenfeld (Chlorom des rechten Psoas) zu vermeiden. Im Verlauf der Behandlung wurde eine klinische Besserung beobachtet, ohne dass es zu Nebenwirkungen kam. Eine erneute MRT-Untersuchung einen Monat nach der Behandlung zeigte eine vollständige Auflösung.
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Rekurrentes neurotropes Chlorom des rechten Oberschenkelnervs, rot umrandet auf (a) Positronen-Emissions-Tomographie (PET) vor der Behandlung und (b) koronaler Computertomographie (CT) mit dem (c) CT-basierten Behandlungsfeld in rot umrandet.
Seit Abschluss ihrer letzten Strahlentherapie hat sie keine weitere Therapie erhalten und keine Anzeichen für ein Wiederauftreten von Chlorom oder Leukämie gezeigt; die Patientin plant, ihr Triathlon-Training wieder aufzunehmen.
3. Diskussion
Die häufigsten Lokalisationen von Chloromen sind Haut, Weichgewebe, Knochen, Knochenhaut und Lymphknoten. Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) ist selten, wurde aber in zahlreichen Fallberichten beschrieben. Im Gegensatz dazu ist eine isolierte Beteiligung des peripheren Nervensystems (PNS) ohne epidurale oder leptomeningeale Beteiligung äußerst selten. Bei einer umfassenden Durchsicht der Literatur wurden nur vier solcher Fälle dokumentiert. In drei dieser Fälle trat die Leukämie des Patienten innerhalb eines kurzen Intervalls entweder im Liquor oder im Knochenmark wieder auf und führte zum Tod; bei der Autopsie des vierten Falles wurden leukämische Zellen in den Augen, aber keine im Liquor oder Knochenmark nachgewiesen.
Die Inzidenz der Entwicklung von Chloromen nach allogener Transplantation wurde bei 0,2-1,3 % der Patienten, die sich einer Transplantation unterzogen, mit einem insgesamt schlechten Überleben berichtet. Interessanterweise trat in diesen beiden retrospektiven Serien ein großer Teil (48 %) der Chlorome in den ZNS-Strukturen und den Eierstöcken auf, was darauf hindeutet, dass Chlorome an Zufluchtsorten entstehen könnten, wo leukämische Zellen die Behandlung mit Chemoradiotherapie überleben. Die Behandlung von Chloromen nach allogener Transplantation ist umstritten. Eine aggressive Behandlung mit einer zweiten Transplantation ist eine Option, deren Wirksamkeit und Sicherheit jedoch nicht erwiesen ist. Auch die Infusion von Spender-Lymphozyten wurde in einigen wenigen Fällen mit Erfolg erprobt. Eine lokale Strahlentherapie wurde ebenfalls zur Palliation eingesetzt.
Im vorliegenden Fall deutet die Beteiligung des PNS vor und nach der Transplantation darauf hin, dass die peripheren Nerven als Zufluchtsort dienen. Es ist bekannt, dass leukämische Zellen in ZNS-Strukturen und den Hoden, die über inhärente Barrieren verfügen, der systemischen Therapie entgehen. Das Vorhandensein einer Blut-Nerven-Schranke könnte erklären, wie ein Rückfall der akuten Leukämie von leukämischen Zellen ausgehen kann, die in den peripheren Nerven überdauert haben. Die Verabreichung einer intrathekalen Chemotherapie und der Einsatz eines Hoden-Boosts bei Männern während einer Schädel-Hirn-Trauma können diese Barrieren überwinden; es gibt jedoch keine solche Methode zur Umgehung der Blut-Nerven-Schranke. Es ist daher erstaunlich, dass nicht mehr Rückfälle im PNS auftreten.
Chlorome nach einer Transplantation werden üblicherweise als erste Manifestation eines systemischen Rückfalls angesehen. Es wurden jedoch seltene isolierte extramedulläre Rückfälle der Leukämie ohne gleichzeitige Beteiligung des Knochenmarks nach allogener Transplantation beschrieben. Bei unserem Patienten könnte die selektive Beteiligung extramedullärer Areale auf eine differenzielle günstige Wirkung der Transplantat-gegen-Leukämie (GVL) auf das Knochenmark im Vergleich zum PNS zurückzuführen sein. Dies hat zu einer ausgezeichneten Krankheitskontrolle mit alleiniger Strahlentherapie geführt. Das ungewöhnlich lange Überleben, der indolente Verlauf und das Ausbleiben eines Knochenmarkrezidivs bei diesem Patienten, trotz wiederholter Chlorome, wurden bereits in seltenen Fällen nach einer Transplantation beschrieben. Bemerkenswert bei unserem Patienten war das Ansprechen der Leukämie cutis auf den Entzug der Immunsuppression, was darauf hindeutet, dass die GVL angemessen war, um die Krankheit in der Haut, einer nicht privilegierten Organstelle, zu kontrollieren.
Die seltene Inzidenz von Chloromen, ihre häufige Fehldiagnose und die variablen Lokalisationen haben zu einer begrenzten klinischen Erfahrung und damit zu einem Mangel an konsensfähigen Behandlungsrichtlinien geführt. Die Rolle der Bestrahlung bei ihrer Behandlung war in der Regel palliativ, da niedrige Dosen zu einer hervorragenden Krankheitskontrolle und Symptomlinderung führten. Im Gegensatz zu älteren Studien, die den Einsatz von mindestens 3000 cGy befürworten, deuten unsere Erfahrungen in diesem und anderen Fällen darauf hin, dass 2400 cGy angemessen sind. Darüber hinaus war die behandlungsbedingte Toxizität bei dieser Patientin trotz TBI und mehrfacher Niedrigdosisbestrahlung minimal, was darauf hindeutet, dass in diesem Fall eine sorgfältig geplante Wiederbestrahlung sicher war. Die Anwendbarkeit dieser Art von Behandlungsschema bei ähnlichen Fällen muss von Fall zu Fall geprüft werden, da alle Fälle von Wiederbestrahlung eine sorgfältige Prüfung erfordern. Während die Mehrzahl der Chlorome zu einem systemischen Rezidiv führt, das eine systemische Therapie rechtfertigt, könnten isolierte, indolente extramedulläre Rezidive eine wachsende Minderheit darstellen, da sich die allogene Transplantation weiter verbessert. Solche isolierten Rezidive können von einer Strahlentherapie profitieren.
Zusammenfassend sind wir der Meinung, dass dieser Fall einen wichtigen Beitrag zu unserem begrenzten Verständnis von Chloromen darstellt, indem er den Beweis liefert, dass periphere Nerven als Zufluchtsort für leukämische Zellen und als Ursprung von Chloromen dienen können. Dies stellt die Annahme in Frage, dass Chlorome immer einem systemischen Rückfall vorausgehen, und deutet darauf hin, dass sich die Rolle der Strahlentherapie bei der Behandlung von Chloromen über die Palliation hinaus weiterentwickelt. Weitere, umfassendere Studien über Chlorome sind gerechtfertigt, um die optimale Behandlung zu bestimmen.
Interessenkonflikt
Die Autoren haben keine Haftungsausschlüsse oder Interessenkonflikte.