Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung. Mutationen im Gen Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma (FUS/TLS) verursachen eine Untergruppe der familiären ALS-Fälle und sind auch bei sporadischer ALS zu finden. FUS ist normalerweise im Zellkern lokalisiert. Die ALS-bedingten FUS-Mutationen führen zu einer Fehllokalisierung im Zytoplasma und zur Bildung von stresskörnchenartigen Strukturen. Eine abnorme zytoplasmatische FUS-Lokalisierung wurde auch bei einer Untergruppe von Fällen frontotemporaler Demenz (FTLD) ohne FUS-Mutationen festgestellt. Um die Funktion von FUS besser zu verstehen, führten wir Pull-Downs von Wildtyp- und mutierten FUS-Proteinen durch, gefolgt von einer proteomischen Identifizierung der interagierenden Proteine. Die von uns identifizierten FUS-Interaktionspartner sind an mehreren Signalwegen beteiligt, darunter die chromosomale Organisation, die Transkription, das RNA-Spleißen, der RNA-Transport, die lokalisierte Translation und die Stressreaktion. FUS interagierte mit hnRNPA1 und Matrin-3, RNA-bindenden Proteinen, deren Mutationen ebenfalls familiäre ALS verursachen, was darauf hindeutet, dass hnRNPA1 und Matrin-3 eine gemeinsame pathogene Rolle mit FUS spielen könnten. Die FUS-Interaktionen zeigten eine unterschiedliche RNA-Abhängigkeit. Zahlreiche FUS-Interaktionspartner, die wir identifiziert haben, sind Bestandteile von Exosomen. Wir fanden heraus, dass FUS selbst in Exosomen vorhanden war, was darauf hindeutet, dass die Sekretion von FUS zur Zell-zu-Zell-Ausbreitung der FUS-Pathologie beitragen könnte. Mit FUS interagierende Proteine wurden in den zytoplasmatischen Einschlüssen der FUS-Mutanten sequestriert, was zu ihrer Fehlregulierung oder ihrem Funktionsverlust führen und zur ALS-Pathogenese beitragen könnte. Unsere Ergebnisse geben Aufschluss über die physiologischen Funktionen von FUS sowie über wichtige Wege, auf denen mutiertes FUS zelluläre Prozesse stören und möglicherweise zur Pathogenese von ALS beitragen kann.