Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist eine genetische Erkrankung, die durch den Verlust der Expression von Genen väterlichen Ursprungs in der Region 15q11-q13 von Chromosom 15 verursacht wird. Zu den Hauptmerkmalen des Syndroms gehören neonatale Hypotonie, Ernährungsprobleme im Säuglingsalter, charakteristische Gesichtszüge, geistige Behinderung, Verhaltensänderungen, GH-Mangel, Hypogonadismus und Hyperphagie. Die Hyperphagie führt zur Entwicklung von Fettleibigkeit in jungen Jahren, die zusammen mit ihren Komplikationen die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei PWS ist.1

PWS ist die führende genetische Ursache für Fettleibigkeit. Trotzdem handelt es sich um eine seltene Krankheit, die etwa 1:10.000-1:30.000 der Bevölkerung betrifft.1 Man könnte sie daher in die Gruppe der seltenen Krankheiten einordnen und versuchen, das Interesse einiger weniger Menschen zu wecken. Es handelt sich jedoch um ein Modell für extreme Fettleibigkeit, dessen Hauptmerkmal die Hyperphagie ist, und das sich daher hervorragend zur Untersuchung der komplexen Mechanismen zur Regulierung des Appetits eignet.

Bisher wurden bei Kindern mit PWS zwei verschiedene Ernährungsphasen beschrieben: eine erste Phase im Säuglingsalter, die durch Fütterungs- und Wachstumsschwierigkeiten gekennzeichnet ist, und eine zweite Phase, in der die Hyperphagie einsetzt und zur Entwicklung von Fettleibigkeit führt. Der Prozess ist jedoch komplexer, als es den Anschein hat, und in den letzten Jahren wurde von bis zu sieben verschiedenen Phasen berichtet.2 Dabei ist zu beachten, dass die Gewichtszunahme, anders als es den Anschein hat, der Hyperphagie vorausgeht und daher beginnt, bevor die Kalorienaufnahme zunimmt.

Außerdem ist die Geschwindigkeit der Nahrungsaufnahme bei Menschen mit PWS im Vergleich zu fettleibigen und gesunden Kontrollpersonen kontinuierlich und konstant, ohne Verlangsamung, so dass die Nahrungsaufnahme länger dauert. Sie hören später auf zu essen und sind früher wieder hungrig. Der Schlüssel scheint eher ein fehlendes Sättigungsgefühl als ein übermäßiger Appetit zu sein.3

Was die peripheren Signale zur Regulierung des Sättigungsgefühls betrifft, so wurden in den letzten Jahrzehnten verschiedene Peptide und Hormone bei PWS-Patienten, Erwachsenen und Kindern sowohl unter Nüchtern- als auch unter postprandialen Bedingungen untersucht. Keines dieser Peptide kann allein für die Hyperphagie verantwortlich sein, aber wahrscheinlich spielen viele von ihnen eine Rolle bei ihrer Entstehung. So konnte beispielsweise nicht nachgewiesen werden, dass die Normalisierung der hohen Ghrelinspiegel, eines orexigenen Hormons, bei PWS durch eine Somatostatin-Behandlung die Nahrungsaufnahme bei diesen Patienten verringert.4 Obwohl sowohl die Nüchtern- als auch die postprandialen Spiegel des Pankreas-Polypeptids (eines anorexigenen Peptids) bei PWS-Patienten niedrig sind, ist das Ergebnis der Infusion dieses Peptids umstritten.5

In Bezug auf andere intestinale Peptide mit anorexigener Wirkung wie GLP-1 und Cholecystokinin wurden keine Unterschiede zwischen Probanden mit PWS und Kontrollpersonen gefunden.6 Die Beziehung zwischen PWS und anderen anorexigenen Peptiden wie Peptid YY, Pankreas-Polypeptid oder Amylin ist ebenfalls komplex. In einigen Studien konnten verringerte Nüchternspiegel von Peptid YY und eine verkürzte postprandiale Reaktion nachgewiesen werden, die zum fehlenden Sättigungsgefühl beitragen und auch mit dem fehlenden Rückgang von Ghrelin zusammenhängen könnten.7 Bislang wurden die Amylinspiegel bei Kindern mit PWS nur in einer Studie untersucht,8 in der im Vergleich zu fettleibigen Kontrollpersonen niedrige Spiegel nach der Nahrungsaufnahme festgestellt wurden, was zum fehlenden Sättigungsgefühl beitragen könnte. Schließlich wurde in einer einzigen Studie über den Gehalt an Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) bei Kindern mit PWS berichtet.9 BDNF, ein Neurotrophin, das an der neuronalen Entwicklung und Plastizität beteiligt ist, wird über die Hemmung orexigener Hormone im hypothalamischen Nucleus arcuatus mit der Appetitkontrolle in Verbindung gebracht. In der oben erwähnten Studie wurden bei Kindern mit PWS im Vergleich zu fettleibigen und gesunden Kontrollpersonen niedrige Nüchtern-BDNF-Werte festgestellt.

Auf zentraler Ebene wurde in Postmortem-Studien eine Abnahme der Anzahl und des Volumens der Oxytocin-sezernierenden Neuronen (die eine anorexigene Rolle spielen) im paraventrikulären Hypothalamuskern bei Personen mit PWS im Vergleich zu gesunden Personen festgestellt.10 Bei anderen untersuchten Neuropeptiden und Rezeptoren, wie den Neuronen NPY/AGRP oder POMC/CART, wurden keine Veränderungen festgestellt. Neuroimaging-Studien haben auch Unterschiede in der Höhe der Adenohypophyse bei Patienten mit PWS im Vergleich zu gesunden Probanden, das röntgenologische Fehlen der Hypophysenhinterwand oder andere Veränderungen der Hypophyse gezeigt.11

In den letzten Jahren hat das funktionelle Neuroimaging mit Techniken wie PET und MRI neue Möglichkeiten zur Untersuchung von Hirnregionen eröffnet, die an der Appetitkontrolle beteiligt sind. So wurde bei Probanden mit PWS eine mangelnde Aktivierung von Bereichen festgestellt, die mit dem Sättigungsgefühl nach der Nahrungsaufnahme zusammenhängen, sowie eine erhöhte Aktivierung von Bereichen, die mit Hunger und Motivation zusammenhängen (Hippocampus und orbitofrontaler Kortex), wenn sie hyperkalorische gegenüber hypokalorischen Nahrungsmitteln betrachten.12 Es scheint, dass die Aktivierung dieser Areale bei PWS nicht nur als Reaktion auf Nahrungsmittelreize oder im postprandialen Zustand abnormal ist, sondern auch im basalen Zustand, in dem eine gestörte Konnektivität zwischen Hirnregionen, die mit Nahrungsaufnahme und Belohnung zu tun haben, festgestellt wurde.

Wie bereits erwähnt, kann keiner dieser Mechanismen die Hyperphagie bei PWS allein erklären. Hyperphagie spiegelt wahrscheinlich eine Funktionsstörung mehrerer Appetithemmungs- und Sättigungskontrollsysteme wider. Es wird erwartet, dass in den kommenden Jahren zusätzliche Daten über die an der Appetitkontrolle beteiligten peripheren Signale verfügbar werden, insbesondere über diejenigen, für die jetzt weniger Informationen vorliegen, sowie zusätzliche Informationen über die an diesem Prozess beteiligten Gehirnnetzwerke, die aus funktionellen Neuroimaging-Studien stammen. Obwohl also immer mehr Teile des Puzzles bekannt sind, gibt es wahrscheinlich noch viele zu entdecken, und, was noch wichtiger ist, die Mechanismen, die sie miteinander verbinden, sollten gefunden werden.