Herausforderungen für den Nutzen von Endophänotypen
Da Diagnosen im Rahmen der klinischen Behandlung und der Psychopathologieforschung routinemäßig gestellt werden, sind sie ohne zusätzliche Kosten leicht zu erhalten. Die Messung von Endophänotypen hingegen erfordert in der Regel eine intensive Laborbeurteilung durch geschultes Personal, wobei teure und zeitaufwändige Verfahren zum Einsatz kommen, die für die Teilnehmer potenziell unangenehm sind. Eine Kosten-Nutzen-Abwägung legt nahe, dass Endophänotypen zur Unterstützung der Genentdeckung Eigenschaften aufweisen müssen, die ihre Anwendung kosteneffizient machen. Idealerweise sollten sie genetisch einfacher sein als klinische Phänotypen, so dass ihre genetische Architektur leichter zu erkennen ist. Sie sollten auch mit genetischen Varianten assoziiert sein, die große Auswirkungen haben, aber wie groß eine Auswirkung sein muss, damit eine genetische Variante praktischen Nutzen hat, ist umstritten. Wenn die Auswirkungen in der gleichen Größenordnung liegen wie bei den klinischen Phänotypen, werden ähnlich große, aber viel schwieriger zu beschaffende konsortialbasierte Megastichproben benötigt, was wahrscheinlich ein praktisches Hindernis darstellt.
In einer Reihe von Arbeiten haben meine Kollegen und ich 17 Endophänotypen aus fünf elektrophysiologischen Protokollen extrahiert, darunter spontane, auf der Kopfhaut aufgezeichnete elektroenzephalographische Aktivität, ereigniskorrelierte Potenziale des Gehirns bei einer visuellen Reizunterscheidungsaufgabe, ein Antisaccade-Augentracking-Maß für die inhibitorische Kontrolle, emotionale Modulation des defensiven Startle-Augenblinzelreflexes und Erregung des sympathischen Nervensystems, die durch elektrodermale Aktivierung angezeigt wird. Wir haben für alle 17 Endophänotypen dieselben A-priori-Analysen verwendet und die Ergebnisse gleichzeitig veröffentlicht, um die vielen Probleme zu vermeiden, die für nicht reproduzierbare wissenschaftliche Ergebnisse verantwortlich gemacht werden. Wir verwendeten eine nicht überprüfte epidemiologische Stichprobe von über 4900 Zwillings- und Familienteilnehmern, die weitgehend repräsentativ für die Bevölkerung des Bundesstaates Minnesota war. Daher waren die Ergebnisse nicht von willkürlich auferlegten Ein- oder Ausschlusskriterien abhängig, was die Reproduzierbarkeit erschweren kann. Wir untersuchten häufige und seltene Varianten und führten empirisch gestützte, entdeckungsbasierte Analysen sowie hypothesengestützte Analysen von Kandidatengenen und Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) durch.
Die „SNP-Erblichkeit“ wurde anhand einer genomweiten komplexen Merkmalsanalyse bewertet, die bestätigte, dass nicht verwandte Personen, die denselben Endophänotyp aufwiesen, gemeinsame SNPs aufwiesen. Daraus können wir schließen, dass die untersuchten Endophänotypen in dieser Studienstichprobe vererbbar waren und dass ihr genetisches Signal in den untersuchten SNPs nachgewiesen werden konnte. Dennoch konnten wir keinen der zuvor in der Literatur berichteten Befunde bestätigen. Die stärkste Effektgröße, die wir fanden, betraf den Antisaccade-Fehler, und obwohl dieser Effekt zweifellos überhöht ist, machte er weniger als 1 % der Varianz der inhibitorischen Antisaccade-Kontrolle aus. Das ereigniskorrelierte P300-Potenzial – die positive Ablenkung der Gehirnwellen, die etwa 300 ms nach einem unerwarteten Ereignis auftritt – wurde mit mehr als einem halben Dutzend verschiedener Störungen in Verbindung gebracht und ist einer der am besten untersuchten und validierten Endophänotypen. Die größte Effektgröße, die wir für P300 gefunden haben, würde eine Stichprobe von über 20.000 Personen erfordern, um eine genomweite Signifikanz zu erreichen. Wir kamen zu dem Schluss, dass keiner unserer Endophänotypen mit genetischen Varianten assoziiert war, die große Effektstärken aufwiesen. Unsere Endophänotypen erwiesen sich als polygene komplexe Merkmale, genau wie die klinischen Phänotypen, mit denen sie assoziiert sind. In dieser Hinsicht ähneln sie genetischen Biomarkern, die mit medizinisch relevanten Zuständen assoziiert sind, wie z. B. Cholesterinspiegel, Knochenmineraldichte, Body-Mass-Index und Herzfrequenz.
Mit Ausnahme der Ruheherzfrequenz, die als möglicher Endophänotyp kaum Beachtung gefunden hat, aber von Wissenschaftlern, die sich mit medizinischen Biomarkern befassen, erfolgreich mit genetischen Varianten assoziiert wurde, gibt es keinen psychiatrischen Endophänotyp, für den allgemein akzeptierte, verifizierte genetische Varianten vorliegen. Wir können nicht sagen, dass ein solcher Befund niemals auftauchen wird, aber wir können sagen, dass es unwahrscheinlich ist, dass die endlose Verfolgung einer Forschungsstrategie mit kleinen Stichproben und geringer Leistungsfähigkeit in der Erwartung, dass sie eine Art bahnbrechende genetische Erkenntnis hervorbringen wird, erfolgreich sein wird. Mit Stichprobengrößen, die in die Zehntausende gehen, sollten wir in der Lage sein, die genetische Architektur von Endophänotypen zu erforschen, allerdings zu Kosten, die wahrscheinlich erheblich höher sind als die Kosten, die mit der Verwendung von Messinstrumenten verbunden sind, die auf Fragebögen und Interviews basieren.